基本信息
- 项目名称：
- 手性药物识别机理的色谱学方法研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 手性药物对映体的分离测定己成为当今药学领域最热门的研究课题之一，对于手性药物的拆分最重要的就是研究识别机理。利用液相色谱对药物手性识别机理进行研究有助于色谱条件的优化和新型手性固定相的设计，有助于推动此类手性药物的不对称合成、手性拆分以及新型手性药物的研发。
- 详细介绍：
- 本项目拟采用色谱学方法对两种不同系列手性药物在纤维素衍生物手性固定相的识别机理进行研究。通过色谱理论中色谱参数容量因子k、分离因子α、分离度R以及拖尾因子T的计算，结合溶质计量置换保留模型参数lgI和Z值，探讨药物与固定相间亲和势的大小以及对映体分子与固定相分子的空间接触面积。利用热力学函数ΔΔH0、ΔΔS0与色谱参数的关系，通过对熵焓补偿关系原理和等对映选择温度Tiso的研究，探讨溶质与固定相间的作用模式、手性识别的热力学驱动力。根据色谱动力学理论Van-Deemter曲线中流速与板高的关系：H=A+B/u+Cu，讨论液相色谱中流速对对映体洗脱行为的影响。最终结合色谱学方法实验结果，以理论模型和方程计算为基础，探讨出两种不同立体结构的系列手性药物在手性固定相上色谱保留行为，从而进一步讨论出药物对映体与固定相分子间作用力关系，确定手性识别机理。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 随着生命科学的发展，人们越来越认识到，外消旋体药物中对映异构体的错误使用是一种严重的药物污染。对于手性药物的拆分最重要的就是研究识别机理。这有助于推动不对称合成、手性拆分、新型手性药物筛选等的发展。 为此，本实验利用Chiralcel OJ手性柱对钙拮抗剂尼莫地平进行对映体分离研究。探讨药物在固定相上的色谱保留和手性识别机理。为此类手性药物的临床合理应用提供理论上的借鉴依据。
科学性、先进性及独特之处
- 目前，许多科学家正致力于充分利用现代高新技术成果，对手性化合物在色谱上的拆分机理进行深入研究。本项目的独特之处就是将色谱学理论与现代先进的分离技术、模型理论、热力学和动力学方程有机结合起来对拆分机理进行研究，从而从分子水平上揭示手性对映体与手性固定相之间的相互作用，实现手性固定相的广泛应用。
应用价值和现实意义
- 到目前为止，有关手性色谱拆分机理尚不清楚、不完善，很难判断其在给定的固定相上能否分离。如果认识并掌握了手性识别机理，不仅可以成功地预言手性对映体的分离，还能有效地帮助人们在实践中寻找最佳的色谱手性分离条件，大大节省分析时间，提高效率，甚至还能用于指导手性固定相的设计和优化，根据不同的分析对象有针对性地合成出所需要的手性固定相，获得更好的分离效果。
学术论文摘要
- 采用高效液相色谱法（HPLC），在Chiralcel OJ手性柱上拆分尼莫地平。以正己烷-异丙醇为流动相，研究了异丙醇体积含量、流速及柱温对尼莫地平对映体拆分行为的影响。并结合溶质计量置换保留模型和热力学理论对尼莫地平的手性识别机理进行探讨。实验表明正己烷:异丙醇=90:10，流速0.6mL/min，柱温25℃时，尼莫地平对映体可实现良好分离。在实验的异丙醇浓度范围内，前一个对映体lgI值和Z值均小于后一个对映体。热力学函数焓变和熵变之差为负值，分离对映体满足||ΔΔH0||>||ΔΔS0||，手性拆分过程为焓控过程。
获奖情况
- 1、《钙拮抗剂尼莫地平对映体在Chiralcel OJ柱上的拆分机理》作者：张燕，唐晓丹，王绍艳，丛景香，田雨。被《化学试剂》核心期刊录用，预计2011年8月发表。
鉴定结果
- 无
参考文献
- 1、贺浪冲, 王嗣岑. 非手性与手性色谱法研究尼莫地平及其对映体在大鼠体内的药代动力学及组织分布[J]. 药学学报, 2003, 38(8): 603-608. 2、何媛, 雷根虎, 卫引茂. 流动相组成和温度对衍生化β-环糊精键合固定相拆分四种仲醇消旋体的影响[J]. 化学学报, 2009, 67(3): 219-224. 3、邵保海, 徐秀珠, 吕建德等. 纤维素衍生物手性固定相用于高效液相色谱对映体分离[J]. 2003, 31(2): 239-244. 4、耿信笃, EE.Regnie, 产王彦. 分离过程中计量置换模型的研究进展[J]. 科学通报, 2001, 46(11): 881-885. 5、王林生, 黄可龙. 手性流动相添加剂法拆分氧氟沙星对映体的热力学研究[J]. 化学通报, 2010, 3: 241-245.
同类课题研究水平概述
- 研制新的具有不对称手性中心或手性识别能力固定相，解决不同类型手性化合物的分离，在分子水平上识别对映体的机理，深入理解手性识别发生的位置、作用及色谱过程是手性色谱发展的前沿领域，对于手性识别机理的研究也引起了国内外众多学者的广泛兴趣。主要研究的方法有色谱法、核磁共振波谱法、计算机模拟等。色谱学方法是最为常用的方法，这是评估一种手性固定相特性的最通用的实验方法，通过拆分现象推测色谱手性分离过程的最基本信息。Hesse和Hagel、Blaschke以及Francotte等在研究微晶纤维素三醋酸酯CTA-I手性固定相时，提出了手性识别的包容机理，他们认为手性选择性取决于对映体的形状在D-β-葡萄糖单元之间所形成的手性空腔中的适应性或包容性，而不是官能团之间的吸引作用。Wainer研究了不同种类的手性酰氨化合物和一系列手性芳香醇在涂敷型纤维素苯甲酸酯CTB上的分离情况，提出了手性识别的“相互吸引-空间适应”机理，认为手性识别对空间适应性的要求很严格，而包容机制并不在手性识别中起主导作用。为了更好的拆分手性药物，了解药物与固定相间的作用机理，Okamoto和Yashima课题组在多糖衍生物手性固定相方面已发表多篇综述文章，对手性药物的作用机理作了更为深入的研究和探讨。 在国内，关于手性色谱的研究起步较晚，而且商品柱昂贵的价格又阻碍了对其深入的研究。近几年，我国对新型手性固定相的研制与应用发展较快，但对于手性识别机理的研究却相对较少。浙江工业大学施介华教授课题组在纤维素手性固定相方面进行了较多的探索研究，对纤维素手性固定相的种类、影响手性选择性的因素以及手性识别机理进行了较为全面的概括和评价。翁文等人利用热力学方法，以正相模式拆分了氨基酸衍生物、联萘酚极其衍生物、安息香等，结合拆分底物的结构对手性识别机理进行了探讨。 基于以上调研，本课题提出了以色谱理论为基础，将色谱理论和现代分离技术－高效液相色谱法相结合，实现系列手性药物的分离，通过色谱学理论参数结合热力学函数和溶质剂量置换保留模型来探讨药物对映体与固定相分子间作用力关系，从而进一步弄清手性拆分过程与宏观热力学之间的依赖关系，这对于间接推测和研究手性识别的微观机制具有重要意义。
