基本信息
- 项目名称：
- 高糖环境下PEDF升高诱导血管内皮细胞凋亡分子机制
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 在本课题中我们建立了高糖诱导的内皮细胞凋亡模型，证实血管内皮细胞凋亡的发生率和葡萄糖浓度存在剂量依赖关系，首次发现高糖剂量依赖上调内皮细胞PEDF的表达；通过基因工程技术获取PEDF重组蛋白，在细胞水平探讨PEDF诱导内皮细胞凋亡的作用及机制，证实PEDF可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）凋亡，进一步的研究发现PEDF通过受体介导上调Fas L表达进而触发死亡受体通路，诱导血管内皮细胞凋亡。
- 详细介绍：
- 糖尿病血管内皮功能异常引起的糖尿病血管并发症是糖尿病患者致残致死的主要原因。已有研究表明，高血糖可通过诱导血管内皮细胞凋亡引起糖尿病血管病变，糖尿病患者外周血中色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)浓度升高，PEDF是内源性血管新生抑制因子，具有诱导内皮细胞凋亡的作用。但高血糖是否直接调控PEDF的表达及PEDF诱导血管内皮细胞凋亡的机制尚不明确。 在本课题中，我们团队建立了高糖诱导的内皮细胞凋亡模型，证实血管内皮细胞凋亡的发生率和葡萄糖浓度存在剂量依赖关系，首次发现高糖剂量依赖上调内皮细胞PEDF的表达；并通过基因工程技术获取PEDF重组蛋白，在细胞水平探讨PEDF诱导内皮细胞凋亡的作用及机制，证实PEDF可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）凋亡，进一步的研究发现PEDF通过受体介导激活JNK-PPARγ-Fas L通路，上调Fas L表达进而触发死亡受体通路，诱导血管内皮细胞凋亡。我们的研究发现对于理解糖尿病血管并发症的发生及寻找治疗靶点具有重要科学价值。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本研究拟证实色素上皮衍生因子（PEDF）在糖尿病病理状态下内皮细胞中的表达升高、分泌增加与血管并发症的内在联系，探讨其损伤血管内皮的受体及信号通路，为寻找糖尿病血管并发症干预新靶点提供科学依据。
科学性、先进性及独特之处
- 本研究的科学新、先进性、独特性如下： 1.首次阐述糖尿病高糖病理状态与血管内皮细胞PEDF表达的内在联系。 2.首次报道高血糖环境剂量依赖诱导血管内皮细胞PEDF表达上调并最终介导了血管内皮细胞自身凋亡。 3.充分而系统地论证了PEDF介导血管内皮细胞凋亡的信号通路，证实在内皮细胞中PEDF通过启动JNK-PPARγ-Fas L通路导致血管内皮细胞凋亡。
应用价值和现实意义
- 本研究的结果将为临床糖尿病防治提供新的重要的作用靶点和理论依据，通过阻断糖尿病患者血浆中PEDF减少糖尿病高糖环境对血管内皮的损伤，从而减少糖尿病血管病变的发生，对于目前糖尿病三级预防措施具有重要意义。
学术论文摘要
- 糖尿病血管内皮功能异常引起的糖尿病血管并发症是糖尿病患者致残致死的主要原因。 研究表明，高血糖可通过诱导血管内皮细胞凋亡引起糖尿病血管病变，糖尿病患者外周血中色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)浓度升高，PEDF是内源性血管新生抑制因子，具有诱导内皮细胞凋亡的作用。但高血糖是否直接调控PEDF的表达及PEDF诱导血管内皮细胞凋亡的机制尚不明确。本研究建立了高糖诱导的内皮细胞凋亡模型，证实血管内皮细胞凋亡的发生率和葡萄糖浓度存在剂量依赖关系，首次发现高糖剂量依赖上调内皮细胞PEDF的表达；进而通过基因工程技术获取PEDF重组蛋白，在细胞水平探讨PEDF诱导内皮细胞凋亡的作用及机制，证实PEDF可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）凋亡，进一步的研究发现PEDF通过受体介导激活JNK-PPARγ-Fas L通路，上调Fas L表达进而触发死亡受体通路，诱导血管内皮细胞凋亡。我们的研究发现对于理解糖尿病血管并发症的发生及寻找治疗靶点具有重要科学价值。
获奖情况
- 本作品在2010年荣获中山大学第十一届“挑战杯”大学生课外学术科技作品竞赛一等奖，并在广东省第十一届“挑战杯”大学生课外学术科技作品竞赛中获得二等奖。
鉴定结果
- 该作品系学生课外学术科技作品，符合要求。
参考文献
- 1. Hsueh WA, Anderson PW. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus. Hypertension 1992; 20: 253–263. 2. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications I insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-986. 3. Davidson JA, Parkin CG. Is hyperglycemia a causal factor in cardiovascular disease? Does proving this relationship really matter? Yes. Diabetes Care. 2009 Nov;32 Suppl 2:S331-3. 4.Christian RM & George LK. Kidney complications: Factors that protect the diabetic vasculature. Nature Medicine 2010; 16:40 - 41 5. Graiani G, Emanueli C, Desortes E, et al. Nerve growth factor promotes reparative angiogenesis and inhibits endothelial apoptosis in cutaneous wounds of Type 1 diabetic mice. Diabetologia 2004; 47(6): 1047-1054.
同类课题研究水平概述
- 糖尿病是一种最常见的内分泌代谢疾病，因糖尿病血管病变引起的糖尿病并发症如糖尿病眼病、糖尿病肾病及糖尿病神经病变是糖尿病患者致残致死的主要原因。高血糖可能是引起糖尿病血管病变的独立的危险因子，高浓度葡萄糖以剂量依赖性和时间依赖性方式诱导大血管和微血管内皮细胞发生凋亡和坏死，高糖对一些重要的细胞因子的表达调控可能在高血糖损伤内皮细胞和血管内皮的过程中起关键性作用。色素上皮衍生因子（PEDF）是近年发现的对内皮细胞具有重要调节功能的细胞因子。已有的研究报道PEDF在I型、II型糖尿病和代谢综合症病人血中显著上调，提示PEDF可能在糖尿病的病理过程中发挥生物学功能。 过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)能激活p53基因表达转录提高p53蛋白水平，诱导细胞凋亡。研究证实PEDF处理后巨噬细胞PPARγ表达上调，启动PPARγ-p53-线粒体途径引起巨噬细胞凋亡，在乳腺癌的研究中发现，PPARγ能够上调乳腺癌细胞中FasL表达。促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK) 家族JNK是PPARγ的上游调控激酶。在293T细胞和巨噬细胞THP-1中均发现JNK通过磷酸化PPARγ降低PPARγ的转录功能。
