基本信息
- 项目名称：
- 简单研磨法制备药物共晶
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 药物共晶是改善药物活性成分的物理化学特性的新技术和新思维。双苯氟嗪盐酸盐的结构中带一个分子结晶水，且为粉末非晶态，酸性较强，使得它在药物成型、存储和体内药代过程中的稳定性降低，无法保证给药的等效性和药效。所以，寻找合适的、能与之形成共晶分子的载体是解决双苯氟嗪进一步开发过程中上述制约因素的创新途径。本作品制备了苯甲酸与双苯氟嗪盐酸盐的共晶，并对其进行表征。这也可为其他药物共晶研究提供借鉴。
- 详细介绍：
- 本实验采用简单的研磨法，以苯甲酸为载体，以双苯氟嗪盐酸盐为模型药物，制备双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共晶，并以乙醇为溶剂进行培养。晶体培养结果表明生成的产物与原料相比晶型改变; 拉曼光谱、差热分析、X-衍射表明生成的产物是新的物相;太赫兹谱的研究进一步表明两种原料分子之间有氢键形成，从而最终验证了共晶分子的形成。通过对产物的表征可知，研磨后培养出的晶体确实为双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共晶。
作品图片
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目的：制备双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共晶，并对其进行表征。 思路：采用简单的研磨法制备双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共晶，并以乙醇为溶剂进行培养，用体视显微镜对培养出的晶体进行观察，并用红外光谱、拉曼光谱、差热分析、X-射线衍射和太赫兹光谱对共晶进行表征。
科学性、先进性及独特之处
- 药物共晶是改善药物活性成分的物理化学特性的新技术和新思维，本作品采用简单的研磨法制备共晶，其表征手段操作简单并具有很强的理论性。双苯氟嗪盐酸盐共晶的制备对研究与改善其物理化学性质有重要意义，且本研究中的制备和表征方法也为其他药物共晶研究提供借鉴。
应用价值和现实意义
- 共晶能使特定药物分子的活性组分的晶体形式数量大大增加。其次，共晶能改善和提高药物活性成分的溶解度、生物利用度和稳定性等物理和化学特性而无需破坏化学键。双苯氟嗪盐酸盐目前已进入临床阶段，但是由于其粉末存在形式具有很强的吸湿性，这对其贮存和临床用药的剂量控制是极为不利的，所以对其共晶的研究具有重要的意义。
学术论文摘要
- 药物共晶是改善药物活性成分（ API）的物理化学特性的新技术和新思维，是除药物分子的同质异晶、成盐、水合化物、计量比的溶剂化物（伪同质异晶）研究之外，具有很大潜力的研究方向。本实验采用简单的研磨法制备了双苯氟嗪盐酸盐和苯甲酸的共晶，并以乙醇为溶剂进行培养，用体视显微镜对培养出的晶体进行观察，并采用红外光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法（DSC）、X-射线衍射和太赫兹光谱对共晶进行了表征。实验结果表明：与两种原料相比，生成的产物是新的物相，太赫兹谱的研究进一步表明两种原料分子之间有氢键形成，进一步验证了共晶分子的形成。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 无
参考文献
- 1 高缘, 祖卉, 张建军, 药物共晶研究进展，化 学进展,2010,22（5）:829-836 2 冯志强，邓伟，郭宗儒，药物研究与开发中的高通量结晶技术，药学学报，2005, 40 (6) : 481 - 485 3 马坤，药物共晶的筛选技术及热力学研究进展，药学进展，2010,34（12）:529-534 4 Basavoju, S.; Bostrom, D.; Velaga, S. P. Pharm. Res. 2008, 25, 530–541. 5 Oswald, I. D. H.; Allan, D. R.; McGregor, P. A.; et al. Acta Crystallogr., Sect. B 2002, B58, 1057–1066. 6 Trask, A. V.; Motherwell, W. D. S.; Jones, W. Cryst. Growth Des.2005, 5, 1013–1021. 7 Childs, S. L.; Chyall, L. J.; Dunlap, J. T.;et al. Am. Chem. Soc.2004, 126, 13335–13342. 8 Variankaval, N.; Wenslow, R.; Murry, J.; et al. Crystal Growth Des. 2006,6, 690–700. 9 Remenar JF, Morissette SL, PetersonML, et al. J Am Chem Soc, 2003, 215(28) : 8456 - 8457. 10 闻聪，金方，药物共晶在药学中的应用，中国新药杂志 2007，16（15）：1167-1171
同类课题研究水平概述
- Mitscherlich早在1822年就认识到了多晶型现象，药剂学上所说的共晶，指的是活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体。由于药物共晶是由不同的分子堆积而构成的晶体复合物，因此也属于多晶型的一种。 当药物活性成分出现在药物共晶中的时候，从共价键形成的角度来讲，药物活性成分本身并未产生变化，因此还可以保持原有的药效，而共晶药物的溶解度、生物利用度、稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用，这已经得到诸多研究成果的验证。例如1:1的消炎痛（茚甲辛）/糖精共晶的相对湿度实验表明，一直到相对湿度升高到95％，共晶体系的吸水量小于0.05％，而且没有发生固相转化，共晶体系在相对湿度的实验中表现出特殊的稳定性。此外，API共晶的热稳定性和溶液稳定性的评价在药物的开发中也是非常重要的。但目前此方面的研究和支持数据较少。研究API共晶的主要目的就是增加难溶PAI的溶解度和溶出速率。对于一个难溶化合物，尤其是分子结构中没有可离子化的基团的化合物，利用形成共晶的方法来提高其溶解度是值得探索的途径，溶解度的增加直接导致体外溶出速率的加快，盐酸氟西烃和琥珀酸（丁二酸）的共晶的水中的溶出速率实验结果表明：共晶的溶出速率太快以至于不能准确的测定确切的数值，但从一些数据点可得知，共晶的溶出速率是盐酸盐溶出速率的3倍之多。生物利用度实验也表明共晶在提高生物利用度方面的优势。伊曲康唑是一个水不溶的抗菌药,为了达到其口服生物利用度在市场上以无定形形式( Sporanox胶囊)销售。并且为了使这个弱碱达到最大口服吸收,需要酸性饮料和药物胶囊共服。利用一个酸加成盐似乎是改进吸收性的一个合理的策略,但其结晶盐已被专利保护。Remenar 等依据药物分子结构,考虑结构补偿,选择匹配的氢键的给予体,利用大量药学上可接受的酸,通过HT结晶筛选,获得了一系列药学上可接受的由两分子的伊曲康唑与一分子1, 4-二羧酸构成的共晶。其中苹果酸共晶的溶解性与无定形商业产品Sporanox胶囊相当。 因此药物共晶作为一种新型的药物固体形态，有着比传统药物剂型更多的优势，已经赢得了越来越多科研工作者的广泛关注，其发展虽然刚刚起步，但潜力巨大。
