基本信息
- 项目名称：
- 高效串联反应--新型复杂药物母核合成方法的研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 能源化工
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本项目设计了两类新型的组合含氮杂环，并建立了一种新颖的含氮杂环化合物的合成方法。该两类含氮杂环化合物分别含有“异喹啉酮”、“咪唑酮”结构和“异喹啉酮”、“喹唑啉酮”结构。串联反应的合成策略串联了铜催化的乌尔曼型C-芳基化、氰基的环加成和分子内小分子消除等多步反应，为药物活性的复杂含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
- 详细介绍：
- 本论文对铜催化的异喹啉酮衍生物的合成进行了研究。建立了基于的串联反应的高效合成方法。 一、设计了含异喹啉酮、咪唑酮结构的新型含氮杂环分子，建立了铜催化的以氨基酸为基础的一锅反应制备异喹啉酮咪唑酮的两种新方法。 方法1以N-(2-溴代芳香基)氨基酸酯和2-取代乙腈为原料，使用CuI为催化剂，K2CO3 或Cs2CO3为碱，DMSO为溶剂，高产率地得到了一系列具有异喹啉酮、咪唑酮、氨基酸侧链结构的含氮杂环化合物。该方法有较高的官能团容忍性，具有无需添加配体、操作简单、产率高等优点。 方法2以N-(2-氯代芳香基)氨基酸和取代苯乙腈为原料，高产率地得到了一系列具有异喹啉酮、咪唑酮、氨基酸侧链结构的含氮杂环化合物。该方法在简单和温和的条件下实现了C-Cl键的活化，以廉价易得的原料实现目标产物的合成。 合成的含氮杂化化合物有较好的产物多样性，新的母核结构具有较大药物应用潜在价值。反应机理研究证明，该一锅反应是通过C-芳基化、环加成、重排和脱去小分子四步反应的串联实现目标产物的合成的。 二、设计了含异喹啉酮、喹喔啉酮结构的新型含氮杂环分子，建立了铜催化的以邻氨基苯甲酸酯为基础的一锅反应制备异喹啉酮喹唑啉酮的新方法。该方法以N-(2’-甲氧羰基芳香基)-2-卤代芳香甲酰胺与取代乙腈为原料，使用CuI为催化剂，K2CO3 或Cs2CO3为碱，DMF为溶剂，部分底物在脯氨酸配体的参与下，高产率地得到了一系列具有异喹啉酮、喹唑啉酮结构的含氮杂环化合物，产物具有很高的结构多样性。 本论文成功建立了新颖、高效、温和、廉价的铜催化体系，实现了一系列具有异喹啉酮、咪唑酮和异喹啉酮、喹唑啉酮结构的含氮杂环化合物的合成。合成的含氮杂化化合物有较好的产物多样性，新的母核结构具有较大药物应用潜在价值。本论文建立的方法为合成复杂含氮杂环化合物提供了一种全新的策略。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本作品首次设计了两种新型组合含氮杂环，分别含有异喹啉酮、咪唑酮结构，含有异喹啉酮、喹唑啉酮结构,如附图1。 1、 结构上，设计了全新的含氮杂环，为新药研究提供母核结构。 2、 合成路线上，探索出全新的串联反应，为今后复杂含氮杂环的合成设计提供了有效的合成方法。 3、 产物化合物库（48个化合物），产物分子具有很高的底物多样性，本作品探索出的串联反应具有较高的基团耐受性。
科学性、先进性及独特之处
- 本作品建立了在铜催化条件下的串联反应，采用的条件温和、高效，可以高产率、高基团耐受性地实现复杂含氮杂环的合成。
应用价值和现实意义
- 新颖的合成设计与高效的合成路线研究，为合成复杂杂环化合物提供了全新的思路。 为药物设计提供了全新的母核结构，本作品设计与合成的分子具有较大的医药用途。
学术论文摘要
- 含氮杂环是药物化学最重要的一类母核结构，新型含氮杂环的设计一直是化学研究的重要课题。本作品首次设计了同时具有异喹啉酮、咪唑酮结构和异喹啉酮、喹唑啉酮结构的新型含氮杂环，同时实现了多步反应的串联，高效、温和地实现了复杂结构的合成。本作品设计的新型含氮杂环为新药研究提供了全新的母核结构，本作品探索出的串联反应为复杂含氮杂环的合成提供了高效、实用、廉价的合成思路。同时，本作品在无需配体参与、温和条件下有效地实现了C-Cl键的活化。一、 对铜催化的三类反应进行了研究。1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯与2-取代乙腈的反应，2、N-(2-氯芳香基)氨基酸与取代苯乙腈的反应，3、邻氨基苯甲酸酯为基础的原料与多种取代乙腈的反应。成功建立了一种新颖、高效、温和、廉价的催化体系，高产率地得到复杂的组合含氮杂环。二、 通过单晶衍射，证实了产物的分子结构。三、构建产物库，完成了48种分子的合成。产物分子具有很高的底物多样性，本作品探索出的串联反应具有较高的基团耐受性。 四、 对串联反应的机理进行了研究。 机理研究大大促进了这一串联反应的扩展和应用。研究表明，复杂的多环化合物是通过串联铜催化的的乌尔曼型C-芳基化、氰基的环加成、分子内小分子消除等多步反应而实现高效合成的。
获奖情况
- 论文一： Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang, and Hua Fu* “Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly-N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues” Chem. Eur. J. 2011, 17, 6765. 论文二： Tao Liu, Chongyu Zhu, Hua Fu* “Copper-Catalyzed Synthesis of Hybrided N-Heterocycles of Isoquinolinone and Quinazolinone Frameworks” In preparation.
鉴定结果
- 单位：中国科学院文献情报中心 国内外查新结果：本查新项目委托的“含异喹啉酮和咪唑酮结构的组合含氮杂环的结构与合成方法”，在国内外公开文献中未见有与之相同的研究报道。
参考文献
- 含氮杂环化合物在药物上的应用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 异喹啉酮、咪唑酮、喹唑啉酮结构的药物活性的实用报道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分关于“铜催化的含氮杂环合成”的综述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.
同类课题研究水平概述
- 含氮杂环的合成是化学研究的重要课题,采用串联反应的合成方法在反应效率和环境友好方面具有很大的优势，近年来得到了较快发展[1]。 串联反应是指通过一次投料构建多个化学键的化学反应。串联反应具有很大的学术意义和应用价值。在学术上，通过一次反应使化合物的具有更高的复杂性，更重要的是，为新反应的发展提供了巨大的机会。在应用上，串联反应减少了反应废物，避免了中间产物的分离，降低了实验的时间与操作难度。 本作品建立了一种铜催化的串联反应，用于合成复杂的含氮杂环化合物。这一反应是通过串联铜催化的的乌尔曼型C-芳基化、氰基的环加成、分子内小分子消除等多步反应而实现高效合成的。铜催化的乌尔曼型反应具有廉价、条件温和、底物适用性广的特点，被用于合成了一系列的含氮杂环化合物。 在此，将对在本作品涉及的三种杂环的铜催化合成进行简单阐述。咪唑酮环的构建:史一安的研究组报道了在铜(I)配合物的催化下，通过烯的二胺化实现咪唑酮环的构建的方法[3a]。SanMartin报道了铜催化的苯并咪唑酮的合成方法[3b]。在CuI的催化下，2-溴芳香基脲在水相通过分子内的N-芳香基化反应实现了苯并咪唑酮的合成。通过简单的萃取操作，即可轻松得到所需产物。Liu报道了一种高效、简单的催化体系，通过相似的原料可以快速实现苯并咪唑酮的合成[3c]。使用2-卤代苯基脲(溴代或碘代)为原料，以CuI为催化剂在微波的加热下可高产率地完成反应。多种官能团在这一条件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮杂环、含硫杂环、卤原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 马大为的研究组通过串联铜催化的乌尔曼型反应和分子内缩合，实现了一系列苯并咪唑酮的合成[3d]。原料2-卤代芳香氨基甲酸酯实现了和多种脂肪族伯胺的偶联，在后续的分子内关环步骤后得到苯并咪唑酮产物。异喹啉酮环的构建:付华的研究组报道了一个高效、温和的铜催化的异喹啉酮的合成方法。以易得的2-卤代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和酰基乙酸酯为原料，在CuI的催化下，无需配体、添加剂的参与，原料通过乌尔曼型的C-芳基化反应、分子内脱水反应得到异喹啉酮类化合物。喹唑啉酮环的构建:有报道以邻卤代苯甲酸、脒为原料，在铜催化下无需配体，室温条件下实现了喹唑啉酮化合物的合成。
