基本信息
- 项目名称：
- 恶唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三类化合物的合成及药效探究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 我们合成的是恶唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三类化合物，它们分别对动脉粥样硬化和高血脂症、肿瘤以及多种致病细菌有一定的药理作用，所合成的化合物对治疗诸此疾病药物的研发有很好的提示和帮助作用，因而具有很好的现实意义和参考价值。
- 详细介绍：
- 恶唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三类化合物的合成及药效探究： 1.自他汀类药物问世20年以来，一直没有新型的抗动脉粥样硬化药上市。心脏病学家正在寻求能将心血管疾病治疗推向更高水平的新药，他们把升高HDL视为有高度希望的研究途径，而CETP抑制剂恶唑烷化酮类化合物是实现这一目标的重要途径之一。早在16年以前，就有学者提出CETP可能成为治疗动脉粥样硬化的靶点，而此后针对该靶点的药物研究一直在不断推进中。现在大家将更为期待的目光投向了另外两个3期临床试验阶段的CETP抑制剂dalcetrapib和anacetrapib，希望它们能为这一沉闷已久的领域带来新的活力。 2.含有苯基五元杂环的吡咯烷类化合物往往具有较好的生物活性，如吡咯烷类神经氨酸酶抑制剂有较好的抑制神经氨酸酶的作用，因此有较好的抗病毒活性；含吡咯啉的鬼桕类化合物因具有显著的抗肿瘤活性而受到化学家和药物学家的重视；含有3,4二苯基吡咯烷的化合物有COX-1及COX-2酶的抑制作用，有较好的抗炎活性；含有吡咯烷环的SCH-503304具有良好的HCV NS3/4A酶抑制活性。利用以吡咯啉酮为核心的化合物，对其进行结构衍生和修饰改造，从而设计出一类全新型的化合物，以期研发出具有抗肿瘤活性的新型药物。 3.抗生素耐药性日益凸显，多种耐药性菌株不断出现。其中，咪唑[1,5- a]吡啶衍生物在新药设计中起到了重要作用，因为它们都在雌激素依赖性疾病芳香酶抑制剂方面有不同的药理作用，而且在涉及血栓素A2合成酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和艾滋病毒蛋白酶抑制剂的许多文献中也报道过该类化合物。最近从海绵Cribrochalina菌蓝色海绵中分离出吡啶并咪唑类结构的抗生素类物质。合成的20种左右的唑啉类化合物在测定药理活性时发现其具有很强的杀菌活性。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 1.目的：合成恶唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三类化合物并对其药效进行探究。 2.基本思路：研读针对靶点CETP酶的药物专利及药物分子设计文献，采用CADD进行设计，以先导化合物为基本架构，设计、合成新的恶唑烷酮类化合物；采用电子等排原理合成吡咯啉酮类化合物，用于抗肿瘤药物的研发；合成吡啶并咪唑类化合物，对其进行抗菌活性测定，以便进一步进行构效关系探究。
科学性、先进性及独特之处
- 1.CETP(胆固醇酯转移蛋白)通过介导脂质在不同脂蛋白之间的转运，调节脂代谢。此类药物仍处于初步阶段，具有很大的发展空间和实用价值。 2.吡咯啉酮结构与CETP抑制剂恶唑烷酮具有一定的相似性，采用电子等排原理进行合成，它们是对CETP抑制剂恶唑烷酮的Me－Too研究。 3.合成出12个吡啶并咪唑类化合物并经过1HNMR确定其结构，对该类化合物进行了抗菌活性测定，结果表明其具有一定的抑菌作用。
应用价值和现实意义
- 目前心脑血管疾病及肿瘤，是人类健康的两大重要杀手，同时抗生素耐药性日益凸显、多种耐药性菌株不断出现也是一大问题。因而合成新的治疗诸此疾病的相关药物是药物研发人员的当务之急。我们合成的这三类化合物分别对动脉粥样硬化和高血脂症、肿瘤以及多种致病细菌有一定的药理作用，因而具有很好的现实意义和潜在价值。
学术论文摘要
- 1.简介：抗生素耐药性无论是在社区还是医院，都是一个日益严重的问题，因为已证实多药耐药性的菌株不断出现。针对这一问题，一种方法是增强目前市场上合理使用抗生素的意识，另一方面即大力开发新型抗菌药物。综上所述，有必要合成一种新的重要化疗药物，提高药物的抗菌活性，减小或避免耐药性的累积，从而更好的缩短病人的治疗时间。 2.实验方法：薄层色谱（TLC）分析用60 F254硅胶板（默克公司）。核磁共振谱分析采用Bruker Avance系列（400MHz）核磁共振仪，以二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷做内标（TMS）。熔点测定采用XD-4数字显微熔点测定器。红外光谱分析采用红外光谱仪（布鲁克光学）记录。紫外可见光谱分析采用U-4100（日立）紫外可见分光仪。荧光测定采用LS -55荧光分光光度计（PerkineElmer）。 3.体外抗菌活性评价：对新合成的化合物进行筛选，其抗菌活性用金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和S.黄体，采用肉汤稀释法。化合物的MIC测定是观察细菌在37℃下培养24小时后该化合物能够明显抑制其生长繁殖，将该浓度作为最低浓度。
获奖情况
- 撰写了两篇涉及该作品的SCI论文，一篇发表在晶体学报E杂志上，另外一篇更高档次的已在EJMC（欧洲药物化学）杂志上投稿，正处于审稿阶段。
鉴定结果
- 合成的化合物结构新颖，有较高的创新性和实际应用价值，潜在经济效益也十分突出。
参考文献
- [1] US2008/0119476 A1，29-45. [2] A.I.Vogal The textbook of practical Organic Chemistery P881,3rd Edition, 1956. [3] QIU X，MISTRY A，AMMIRATI M J，et a1．Crystal structure of cholesterol ester transfer protein reveals a long tunnel and four bound lipid molecules．Nat Struct Mo1 Biol，2007，14(2)：106-113． [4] Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627–637. [5] Targeting Cholesteryl Ester Transfer Protein for the Prevention and Management of Cardiovascular Disease.J Am Coll Cardiol 2006;47:492–9. [6] Y.Q. Ge, J. Jia, H. Yang, X.T. Tao, J.W. Wang, Dyes and Pigments 88 (2011) 344-349. [7] Y.Q. Ge, B.Q. Hao, G.Y. Duan, J.W. Wang, J. Lumin. 131 (2011) 1070-1076. [8] Y. Xia, Z.W. Dong, B.X. Zhao, X. Ge, N. Meng, D.S. Shin, J.Y. Miao, Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 6893-6899. [9]K.G.Desai,K.R.Desai,J.Saudi.Chem.Soc.3(2006)631-640. [10]K.G.Desai,K.R.Desai,J.Saudi.Chem.4(2006)315-328.
同类课题研究水平概述
- 1. 自他汀类药物问世20年以来，一直没有新型的抗动脉粥样硬化药上市，这一领域已然沉默太久。心脏病学家正在寻求能将心血管疾病治疗推向更高水平的新药，他们把升高HDL视为有高度希望的研究途径，而CEPT抑制剂是实现这一目标的重要途径之一。 早在16年以前，就有学者提出CETP可能成为治疗动脉粥样硬化的靶点，而此后针对该靶点的药物研究一直在不断推进中。现在大家将更为期待的目光投向了另外2个3期临床试验阶段的CETP抑制剂dalcetrapib和anacetrapib，希望它们能为这一沉闷已久的领域带来新的活力。 2. 3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮是合成治疗糖尿病的新药G1imepiride (格列美脲)的关键中间体。文献合成总收率最高为29％ 重复文献条件只得到5％的产物。通过监控每一步产物，发现影响产率的关键在Reney Ni催化氢化一步。通过不断改进催化剂使总产率达到30％ 以上，而且使操作得到大大简化。参照此路线，合成了吡咯啉酮类化合物中间体3个，最终产物1个。 3. 对新合成的化合物进行筛选，其抗菌活性用金黄色葡萄球菌（CMCC26112）、肺炎克雷伯菌（CMCC46117）和S.黄体（CMCC28001），采用肉汤稀释法[16,17]，对每种化合物进行二倍稀释度的浓度范围测试。化合物的MIC测定是观察细菌在37℃下培养24小时后该化合物能够明显抑制其生长繁殖，将该浓度作为最低浓度。穆勒-韩丁肉汤为试验介质，头孢哌酮为标准药物（阳性对照），菌种和发酵液均购自全国的药品生物制品检定所。
