基本信息
- 项目名称：
- 毒品成瘾的神经生物学机制—GSK-3在冰毒依赖中的作用
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本项目突破依赖性药物研究中经典的神经递质和靶点研究，从共患精神疾病角度切入，选取糖原合酶激酶3（GSK-3）为研究靶点，运用国际公认的动物自身给药模型建立体系，探求冰毒（甲基苯丙胺）依赖的神经生物学机制。同时运用国际公认的动物自身给药模型建立体系，为进一步研发戒毒治疗药物提供了一定的实验依据。
- 详细介绍：
- 冰毒（甲基苯丙胺）因其强烈的神经毒性作用以及高成瘾性已越来越多的受到关注。然而针对冰毒依赖目前并没有一种有效地治疗药物。长期的冰毒使用会增加共患精神疾病的风险。与此同时，在精神病领域的研究发现糖原合酶激酶3（GSK-3）的表达异常与精神疾病的发生有着密切联系。本项目分别运用行为学测试，自身给药测试以及分子学手段来研究糖原合酶激酶3（GSK-3）在冰毒依赖中的作用。不仅可以为未来全面研究GSK-3相关信号通路在冰毒成瘾机制和治疗提供客观依据，还为从共患精神疾病角度治疗甲基苯丙胺药物研究提供新的科学依据，具有重要的学术价值和潜在的应用前景。此外，因国内尚未建立成熟的甲基苯丙胺自身给药模型体系。本项目组通过反复尝试和改进实验技术，在我省和国内率先建立了成熟的甲基苯丙胺静脉自身给药模型。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 我们在对寻求治疗的冰毒依赖者的调查中发现，其共患多种精神疾病的比例可高达 20-30%。因而，可以说药物依赖和精神系统疾病的高共患病率也正逐渐成为防治复吸和患者康复的最大挑战之一。本项目以冰毒依赖和精神共患疾病为契合点，观察冰毒作用后GSK-3表达的变化和研究GSK-3的抑制对冰毒作用的影响。
科学性、先进性及独特之处
- 创新性的选取GSK-3为研究靶点，从共患精神疾病的角度来研究冰毒依赖的神经生物学机制，为进一步寻求以GSK-3为靶点的潜在戒毒治疗药物提供依据。同时采用国际公认的自身给药模型进行研究，更为切实的模拟了现实吸毒人群，使得研究成果更具说服力。
应用价值和现实意义
- 1.通过本课题的研究，可以进行GSK-3拮抗剂对治疗冰毒成瘾药物的临床前筛选；同时为研发潜在的治疗药物提供实验依据。 2.建立了成熟的甲基苯丙胺的动物模型，为治疗药物研究提供新的动物模型，并可推广到国内的多种戒毒研究工作中。
学术论文摘要
- 摘要：大量动物实验和流行病学研究表明，甲基苯丙胺(METH)俗称“冰毒”，具有很强的正强化作用，其特点是即使偶尔或一次单剂量使用即可产生“急性强化效应”(Acute rein—forcing action)，这同苯丙胺促进多巴胺、去甲肾上腺素释放并由此导致欣快、增加精力和提高社交能力的毒理学作用有关，因此滥用潜力很大。目前，GSK-3在甲基苯丙胺依赖中的作用还未见系统性的研究。本组研究主要通过行为学和分子学手段观察伏隔核脑区GSK-3的抑制对甲基苯丙胺行为敏化的影响以及长期的甲基苯丙胺暴露大鼠伏隔核脑区GSK-3的表达变化。结果发现，使用GSK-3的非特异性抑制剂氯化锂腹腔注射可以有效地抑制甲基苯丙胺引起的自发活动行为敏化。同样的，在伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）微注射特异性抑制剂SB216763也能抑制甲基苯丙胺引起的自发活动行为敏化。运用western blotting检测伏隔核内GSK-3的表达发现甲基苯丙胺的作用使得p-GSK-3的表达下降但并不改变总GSK-3的表达，两种抑制剂的作用使得p-GSK-3的表达上调，但同样不改变总GSK-3的表达。长期的甲基苯丙胺自身给药实验发现，长时间的甲基苯丙胺暴露引起了强迫性的用药行为。
获奖情况
- 1.《大鼠静脉自身给药颈静脉插管手术方法的改进》一文章发表于2010年第19卷第6期的《中国药物依赖性杂志》期刊号：ISSN 1007-9718。 2.《累进比率在自身给药模型中的应用》一文发表于2011年第20卷第3期的《中国药物依赖性杂志》。 3.获得**省大学生科技创新基金和**省第十二届“挑战杯”一等奖。 4.作品申报者曾先后参加2010**省药理学会神经精神药理学学术交流会、第十一届全国药物依赖性学术会议，并获国家继续教育学分6分。
鉴定结果
- 无
参考文献
- [ 1 ] Bradley W. Doble and James R. Woodgett , GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase [J].Journal of Cell Science 116, 1175-1186 [ 2 ] Jennifer A. Mohawka, Manuel Miranda-Anayab, Ozgur Tatarogluc, Lithium and genetic inhibition of GSK3β enhance the effect of methamphetamine on circadian rhythms in the mouse [J].Behav Pharmacol. 2009 March ; 20(2): 174–183. [ 3 ] Jin-Chung Chen, Pei-Chun Chen 1 , Yao-Chang Chiang, Molecular Mechanisms of Psychostimulant Addiction [J]. Chang Gung Med J 2009;32:148-54 [ 4 ] Zachary Freyberg, Roles of the Akt/GSK-3 and Wnt Signaling Pathways in Schizophrenia and Antipsychotic Drug Action [J]. Am J Psychiatry 2010; 167:388–396 [ 5 ] Roberts DC，Corcoran ME，Fibiger HC. On the role of ascending catecholaminergic systems in intravenous self-administration of cocaine[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1977；6（6）：615-620
同类课题研究水平概述
- 冰毒（甲基苯丙胺）是强效的精神兴奋剂，其在成瘾性、对人体的损害性和社会危害性等方面都不亚于海洛因，并产生比海洛因更强烈的精神依赖。多巴胺系统在甲基苯丙胺的神经机制和治疗发挥重要的作用。虽然cAMP-PKA(Protein Kinase A)通路在多巴胺系统中起主导作用，但是越来越多的研究发现glycogen synthase kinase 3(GSK-3)介导的非cAMP-PKA信号通路(Wnt/GSK-3)也积极参与多巴胺系统作用。对GSK-3相关通路与多巴胺的相互作用的研究主要集中在多巴胺D2受体抑制剂这一类抗精神病药研究中。迄今为止，少量的动物试验表明被动注射安非他明能够降低GSK-3蛋白在前额皮层的含量，而GSK-3抑制剂能显著的降低多巴胺受体基因消除小鼠和安非他明诱导的高自发活动行为。
