基本信息
- 项目名称：
- 新型高度肺靶向DBaumNC多烯紫杉醇脂质体研制及作用研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 本发明作品以抗癌药物多烯紫杉醇为模型药物，将固体分散技术和泡腾技术组合，创建了特定微米级尺寸多烯紫杉醇脂质体（Docetaxel Liposome，DTX-LP）专利新技术。本作品解决了长期困扰脂质体生产批量小（主药克级）和质量不稳定等脂质体生产与应用的多项关键技术瓶颈。经试验表明，可大批量生产DTX-LP（主药公斤级）、质量可控、安全性好且具有高度肺靶向性等优点。
- 详细介绍：
- 据不完全估计，全世界肺癌患者约310万，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌总发病率的80％左右。我国肺癌死亡率已居肿瘤死亡首位，每年上升4.5%，2010年肺癌死亡人数已达60万，预计2025年将达到100万。最不幸的是，肺癌患者首次就诊时，80%以上的已属于中晚期，临床上对这些患者大多采取姑息化学药物治疗方法。目前，临床上常用多烯紫杉醇（DTX）注射液等抗癌药物治疗NSCLC，但因体内分布广和积蓄，不能有效靶向分布到肺部，导致DTX药物副作用和毒性太大。为此，本作品以临床用DTX注射液治疗NSCLC缺乏肺靶向性且毒性大为切入点，选用脂质体作为给药系统，创建了粒径0.8μm且带有负电荷脂质体的DBaumNC（Dibaum with negatively charged，DBaumNC）专利新技术，制得了临床上使用简便的DTX-LP。该制备技术基本解决了脂质体制剂生产批量小（主药克级）和质量不稳定等技术瓶颈问题，经试验发现，本品能将92%之多DTX传至肺部，显示了具有高度肺靶向作用，在裸鼠肺癌模型上，提高DTX疗效近10倍，克服了DTX缺乏肺靶向性且毒性大的不足。初步构建了肺靶向脂质体技术平台，为开发具有自主知识产权高度肺靶向DTX-LP提供了理论依据，必将具有重要的科学意义和实用价值。
作品图片
作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 1. 研发目的与思路 本作品针对DTX注射液临床给药毒副作用大且缺乏靶向性，注射大粒径(＞7μm)脂质体可能致血栓以及脂质体工业生产难与质量不稳定等主要问题，选择以脂质体为肺靶向给药系统，研制 DTX-LP，提出以粒径约0.8μm带负电的脂质体注射具有肺靶向作用的观点，解决了注射大粒径脂质体可能致血栓的临床安全性差问题且具有高度肺靶向性。 2. 创新点 （1）将固体分散技术和泡腾技术组合，创建了特定微米级尺寸脂质体的DTX-LP专利新技术，该技术克服了现有脂质体制剂生产批量小（主药克级）和质量不稳定等技术瓶颈问题。（2）提出粒径约0.8μm带负电脂质体作为DTX载体给药系统具有高度肺靶向作用的新观点。（3）创制的DTX-LP临床使用具有简便（不需任何设备）、快速（加注射特制溶剂并振摇，1分钟左右完成）、稳定性好（粒径约0.8μm，电荷-20mV左右）。 3. 技术关键 （1）脂质体配方及制备方法的选择；（2）制备工艺优选；（3）脂质体的表征；（4）肺癌模型的建立及药效学评价。 4. 主要技术指标 （1）根据本作品实际，在查阅大量文献的基础上，首创了固体分散技术和泡腾技术组合方法制备DTX-LP专利新技术；（2）单因素法考察与正交工艺考察结合确定最佳产品组方与制备工艺；（3）采用了透射电子显微镜，扫描电子显微镜，Malvern ZEN3600激光粒度测定仪对脂质体进行表征；（4）采用胸腔穿刺法建立了兔VX2肺癌模型，并通过静脉给药证明DTX-LP具有更好的疗效。
科学性、先进性
- 本作品的科学性就是研制的DTX-LP解决了脂质体高度肺部靶向性的关键科学问题，其先进性在于突破了脂质体生产技术瓶颈，该脂质体能使DTX在肺组织中分布量是其他组织的100倍以上，同国内外现有报道比较，有极其显著的优势，这是本作品的特色和创新。（1）获得中国发明专利授权，申报了PCT专利，该专利技术克服了现有脂质体制剂生产批量小（主药克级）和质量不稳定等瓶颈问题，具有产业化的前景和可行性。（2）提出了粒径约0.8μm带负电荷脂质体作为DTX载体给药系统具有高度肺靶向作用的新观点，这有可能对肺癌等肺部疾病的靶向治疗带来突破性进展。（3）探索了粒径约0.8µm带负电荷的DTX-LP具有高度肺靶向作用的新机制。（4）创制了DTX-LP作为具有高度肺靶向作用的新制剂，其物理稳定性和生物稳定性均好，它能将给药剂量92%以上的DTX送至肺部。（5）DTX-LP在临床上具有使用简便、快速、可操作性强等优点。
获奖情况及鉴定结果
- 2011年6月，荣获第十二届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛重庆赛区竞赛特等奖。
作品所处阶段
- 中试阶段
技术转让方式
- 洽谈中
作品可展示的形式
- 实物、图片、样品
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 通过本发明作品形成的以“膜脂相似、带负电荷、粒径点八、肺靶向性、安全性好、高效低毒”的学术思想，以及提出的粒径约0.8μm带负电脂质体具有高度肺靶向性且临床使用安全性高的新观点，必将为今后靶向脂质体制剂的研究起着重要的指导作用。 我们构建的肺靶向脂质体技术平台，为开发具有自主知识产权高度肺靶向DTX-LP提供了理论依据，这必将具有重要的科学意义和实用价值。我们可以设想，本作品在脂质体生产和临床便用上的重大突破和特色，若能每年被我国10%的肺癌患者10万人使用，将可显著改善肺癌患者的生活质量，提高5年的生存率，延长患者的生存期，同时也将给企业创造数十亿元产值（按市售脂质体价格计），产生非常显著的经济效益，必将取得显著的社会效益。
同类课题研究水平概述
- 1. 国内外研究的基本现状 抗癌药物以脂质体作为肺靶向给药系统，国内外已有大量的研究且显示，目前主要通过两条途径实现：第一条途径是采取局部给药方式，该法通过气管给药，涉及药物有：10-羟基喜树碱（抗肿瘤，平均粒径约167.6nm）、等，这些制剂一般成本较高。第二条途径是采取静脉给药方式，该法主要利用微粒粒径7-30μm的脂质体经过肺毛细血管床被机械性截留而实现肺部靶向的，如钆喷酸葡胺脂质体（造影剂，平均粒径约18μm），这些制剂因粒径太大可能会产生血栓。这是因为肺毛细血管管径为6～9μm，当制剂微粒大于肺毛细血管管径时有可能导致微循环障碍，形成血栓和静脉炎，造成不同程度组织或器官损伤及坏死。另有微粒若不能在体内降解，只有粒径小于2μm的才可能参与肾交换排出，大于2μm的则不利于交换，有蓄积而造成微循环障碍的可能，但粒径小于0.5μm的微粒会随呼气排出。这就提示我们，为了提高安全性，避免产生血栓，微粒粒径最好控制在0.5-2μm范围。 就国内外现有以静脉注射给药方式肺靶向的大量脂质体研究显示，多处于实验室阶段，而在临床上应用的几乎没有，其存在的主要问题有三：第一是当采用注射脂质体粒径较大（7-10μm）具有较好肺靶向时，但又可能存在致血栓的安全性等问题；第二是现有脂质体制备技术难于工业化生产，每批生产规模小（以主药计只有克级水平）；第三是其质量不稳定，即存在物理、化学或生物等稳定性欠佳的问题。 2. 本课题研究水平 与同类课题相比，本课题研制的DTX-LP解决了脂质体高度肺部靶向性的关键科学问题，能将92%以上的DTX送至肺部，并在兔VX2肺癌模型对DTX-LP进行了疗效评价；突破了脂质体生产技术瓶颈，该专利新技术方法有实现工业化生产的前景和可行性。 3. 本研究的知识产权情况 本作品获中国发明专利授权，申报了PCT专利，并经中华人民共和国国家知识产权局专利检索服务平台检索（详见查新报告），其结论为：（1）在紫杉醇/多烯紫杉醇前体脂质体的研究方面，国内外公开报道的文献中，本课题的配方和制备工艺明显不同于其他文献。（2） 在紫杉醇/多烯紫杉醇前体脂质体的高度肺靶向性研究方面，国内外未见相同文献报道。（3） 在新的肺靶向作用机制方面，除了申请人课题组自身的前期研究基础外，国内外未见相同文献报道。
