基本信息
- 项目名称：
- Irgm1通过自噬调节ox-LDL诱导的泡沫细胞形成
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 免疫相关GTP酶Irgm1在调节巨噬细胞免疫功能中发挥重要作用，本研究证实Irgm1通过自噬促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，为以Irgm1为靶点治疗动脉粥样硬化提供可靠的科学依据。
- 详细介绍：
- 在动脉粥样硬化发生过程中, 巨噬细胞对LDL的吞噬在动脉粥样斑块的形成起着举足轻重的作用。Irgm1属于小GTPase家族成员, 对免疫系统的稳态意义重大。最新研究表明: Irgm1介导的自噬参与巨噬细胞对胞内寄生菌的处理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根据上述研究结果, 我们假设Irgm1介导的自噬参与巨噬细胞对LDL的处理并促进巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。我们的前期工作表明，伴随胞内ox-LDL的堆积，巨噬细胞中Irgm1的表达显著增高,同时应用自噬诱导剂雷帕霉素和饥饿处理大幅度增加巨噬细胞内ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬细胞Irgm1明显抑制了这种现象。我们的研究提示Irgm1促进巨噬细胞内ox-LDL的吞噬积累和泡沫细胞形成, 并且这种作用可能与Irgm1调节的自噬有关，为以Irgm1为靶治疗动脉粥样硬化提供可靠的科学依据。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 巨噬细胞源性泡沫细胞形成是动脉粥样硬化的重要病理特征之一，免疫相关GTP酶Irgm1在调节巨噬细胞免疫功能中发挥重要作用，但Irgm1在巨噬细胞源性泡沫细胞形成中的作用及其机制并不清楚。本研究旨在证实Irgm1通过自噬促进巨噬细胞源性泡沫细胞的形成。本研究为以Irgm1为靶点治疗动脉粥样硬化提供可靠的科学依据。
科学性、先进性及独特之处
- 1.首次证实Irgm1调节泡沫细胞生成和动脉粥样硬化发生。 2.率先提出Irgm1通过促进自噬而促进泡沫细胞形成。 3.率先提出Irgm1可作为动脉粥样硬化治疗靶点的假设。
应用价值和现实意义
- 动脉粥样硬化及其并发症严重威胁现代人们的健康，给国家带来巨大的经济损失和沉重的社会负担。其主要病理特征是泡沫细胞的形成和积聚。本研究的前期工作证实Irgm1的缺失可抑制巨噬细胞对ox-LDL的吞噬和泡沫细胞的形成，提示以Irgm1为靶治疗动脉粥样硬化具有广阔应用前景。本研究进一步阐述Irgm1促进泡沫细胞形成的具体机制，提出抑制Irgm1及其引起的自噬可作为治疗动脉粥样硬化的靶点。
学术论文摘要
- 在动脉粥样硬化发生过程中, 巨噬细胞对LDL的吞噬在动脉粥样斑块的形成起着举足轻重的作用。Irgm1属于小GTPase家族成员, 对免疫系统的稳态意义重大。最新研究表明: Irgm1介导的自噬参与巨噬细胞对胞内寄生菌的处理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根据上述研究结果, 我们假设Irgm1介导的自噬参与巨噬细胞对LDL的处理并促进巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。我们的前期工作表明，伴随胞内ox-LDL的堆积，巨噬细胞中Irgm1的表达显著增高,同时应用自噬诱导剂雷帕霉素和饥饿处理大幅度增加巨噬细胞内ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬细胞Irgm1明显抑制了这种现象。我们的研究提示Irgm1促进巨噬细胞内ox-LDL的吞噬积累和泡沫细胞形成, 并且这种作用可能与Irgm1调节的自噬有关，为以Irgm1为靶治疗动脉粥样硬化提供可靠的科学依据。
获奖情况
- 我校第六届春雷计划课外科技学术作品大赛特等奖
鉴定结果
- 无
参考文献
- 1.Science 2003,302,654-659； 2.Nature Immunology.2008,9:1279-1287； 3.Nature Immunology 2009,10: 907-919； 4.Science 2006,313,1438–1441； 5.J. Clin. Invest 1997;99:2752-2761； 6.Circulation Research.2009;104:304-317
同类课题研究水平概述
- 动脉粥样硬化及其并发症严重影响人们的生命健康。大量研究表明，巨噬细胞源性泡沫细胞在疾病发生发展中起关键作用。但目前对其形成的具体机制仍不清楚。近些年来，大量文献报道p47 GTP酶家族成员在巨噬细胞抗感染过程中发挥重要作用[1]。但其中尤为引人关注的是Irgm1，作为IFN-g依赖性的p47 GTP酶，Irgm1在结核分枝杆菌[2-5]，鼠弓形虫[1]等的感染中均发挥积极的抵抗作用，而这种作用可能有赖于两种相互关联的机制:1）其促进包含病原微生物的吞噬泡和溶酶体融合而发挥抗感染作用[4]；2）其诱导自噬发生以杀灭清除病原菌[5]。细胞自噬是近年来较为受人关注的领域,大量研究证实，自噬调节动脉粥样硬化的发生，但目前对于其具体作用仍存在争议。有研究显示，自噬可通过促进LDL代谢和诱导巨噬细胞发生自噬性细胞死亡而抑制泡沫细胞的形成和局部炎症程度；但有学者却认为自噬可促进LDL代谢后产生一类蜡样脂，这类代谢物可抑制溶酶体酶的活性，从而使细胞失去降解更多LDL的能力，最终导致大量LDL在细胞内积聚和细胞死亡的发生[7]。作为IFN-g调节通路的下游信号分子，Irgm1是否也参与动脉粥样硬化的发生，它是否会参与巨噬细胞源性泡沫细胞的形成？如果参与， Irgm1扮演的角色是促进疾病的发生/泡沫细胞形成还是抑制疾病的发生/泡沫细胞形成，其作用的发挥是否与自噬相关？我们利用动物模型和体外原代巨噬细胞源性泡沫细胞的诱导等实验手段，初步验证IFN-g依赖性的p47 GTP酶Irgm1参与巨噬细胞源性泡沫细胞的形成及动脉粥样硬化的发生，而且该过程与自噬相关，并且进一步证明Irgm1的缺失抑制了泡沫细胞的形成，而雷帕霉素及饥饿诱导的自噬可部分减弱这种抑制作用。上述实验结果提示，Irgm1可能通过诱导自噬的发生而促进泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的发生，为以Irgm1为靶治疗动脉粥样硬化提供科学依据。
