基本信息
- 项目名称：
- 新型药物母核的构建--组合含氮杂环的设计与合成方法
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 能源化工
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本项目设计了一类新型的组合含氮杂环，并建立了一种新颖的含氮杂环化合物的合成方法。该类含氮杂环化合物是以氨基酸为氮源、在铜催化条件下得到的，同时具有“异喹啉酮”和“咪唑酮”结构，保留氨基酸侧链，为药物化学提供全新母核，具有很大的药物应用潜力。 合成策略串联了铜催化的乌尔曼型C-芳基化、氰基的环加成和分子内小分子消除等多步反应，为药物活性的复杂含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
- 详细介绍：
- 我们建立了一种铜催化的高效合成带有氨基酸部分的组合含氮杂环的方法。该方法的优势在于原料是易制备的N-(2-卤代苯基)氨基酸或其酯，和苯乙腈或丙二腈，并且在温和的条件下进行反应，以高产率得到目标化合物。这个方法给合成含氮杂环化合物提供了一种全新的策略。 用N-(2-溴苯基)亮氨酸酯(1a) 和苯乙腈(2a)或丙二腈(2b)的反应为例，探索在氮气保护下反应的催化剂、碱、溶剂以及温度等各种条件的优化。首先，我们尝试用CuI作为催化剂，DMSO作为溶剂，探索1a与2a反应的最佳温度。（一至三行），最终筛选出90°C作为最佳温度。（第二行）在90°C条件下，对不同的铜盐进行探索，（第二以及四至八行），发现CuI具有最高的反应活性。（第二行）接着，我们对不同碱的影响做了探索，（第九至十一行）发现用Cs2CO3作为碱有着最高的产率。（通过比较第二行和九至十一行）最后我们对溶剂进行了测试，（十二至十四行），发现DMSO的结果最佳。（第二行和十二至十四行）至此，最优条件（以苯乙腈(2a)为底物）为：以CuI为催化剂，Cs2CO3为碱，DMSO为溶剂，在90°C下反应。以丙二腈(2b)为反应底物时，在之前的优化结果的得到的目标产物3r仅为61%（第15行）。于是我们对反应条件进行了进一步调整，最终结果表明，以CuI为催化剂，K2CO3为碱，DMSO为溶剂，在70°C下反应有较高的产率（第十七行）。 在最优条件下，对各类N-(2-溴苯基)氨基酸酯与苯乙腈或丙二腈的串联铜催化反应合成组合含氮杂环的适用范围做了测试。如表2显示，被测试的反应物都有适中或更好的产率。有趣的是，带有苯酚结构的酪氨酸底物(3i)及带有吲哚结构的色氨酸底物(3j)也获得不错产率的目标产物。以上这些反应都不需要加入任何配体或添加剂，并且由结果可以看到，1中的酰胺部分（CONH）在铜催化C-芳基反应中的邻位效应。(易于反应图例 2里中间产物I的形成)。另外，串联铜催化反应对酰胺键，C-Cl 键(3k and 3l)，甲氧基(3m, 3n, 3o及3t)，羟基 (3i)，亚胺基(3j)以及氰基(3p-t)都有不错的耐受性。 为了获知新合成的组合含氮杂环 (3)的确定结构，我们准备了3s的单晶，并用X-射线衍射分析准确地确定了它的结构，如图2所示。 考虑到氯代芳烃比相应溴代芳烃有更大的价格优势，我们尝试用N-(2-氯苯基)亮氨酸酯作为原料与苯乙腈(2a)在最优条件下反应（CuI为催化剂，Cs2CO3作为碱， DMSO作为溶剂在 90 oC下反应），却仅得到一个非常低的产率（19%）。可能原因在于在铜催化C-芳基反应中氯代芳烃的活性较低。令人兴奋的是，铜催化C-芳基反应却可以在N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)作为底物时平稳地进行。正如表3所示，N-(2-氯苯基)亮氨酸(1b)和苯乙腈 (2a)先生成3'c，然后分子内偶联反应能在不加酸的条件下得到31%的目标产物3c。（第一行）当加入3个当量的TFA后，产率变高为62%。（第二行）在与其他酸（第三至五行）对比后发现，，加入三氟乙酸（TFA）后有最高的产率。我们又做了TFA量的探索，最终发现3个当量的TFA最为合适（对比第二与第六、七行）。 我们测试了一锅煮对各类有取代基的N-(2-溴苯基)氨基酸与有取代的苯乙腈(2)反应的适用范围。正如表4所示，被测试的反应物反应结果都有适中或更好产率的目标产物。在先前的铜催化偶联中氯代芳烃表现出较弱的活性，[8]因而，这些结果表明了反应中1中氨基酸侧链的配位效应，(反应图例3)反应结果同样表明了该反应对对酰胺键，羟基 (3i)，亚胺基(3j)，甲硫基(3w)以及硝基(3x)都有不错的耐受性。 为了探索上述反应机理，我们在标准条件下将N-苯基-2-溴苯甲酰胺(4)和丙二腈(2b)反应，并得到了产率为76%的N-苯基-3-氨基-4-氰基异喹啉-1-酮 (5)。(Scheme 1)这结果表明该反应先在铜催化下，丙二腈(2b)进行C-芳基反应，然后NH对CN进行分子内的环加成反应从而得到产物。 在N-(2-溴芳香基)氨基酸酯与取代的苯乙腈或丙二腈(2)的串联反应中，不需要添加任何配体或催化剂，并且结果显示了1中酰胺的邻位效应[11d,e]。因而，在反应图例2中我们提出了一个可能的反应机理。1与2的铜催化偶联反应得到的C-芳基化产物I，然后NH对CN分子内环加成得到产物II。II异构化生成3'，接着3'中氨基对酯基的羰基部分进行分子内亲核取代得到目标产物(3)。 至于N-(2-氯芳香基)氨基酸酯与取代的苯乙腈(2)的铜催化偶联反应，1中自由的羧基对2的C-芳基化是非常必要的。因而，在反应图例3中我们提出了一个可能的反应机理。1先在碱的作用下与CuI反应得到III，然后，III进行氧化加成得到IV。碱作用下IV与2配位得到V，V再发生还原消除反应得到C-芳基化产物VI。VI再经过类似Scheme 1中的过程得到目标产物(3)。 我们发展了一种方便而高效的铜催化合成带有氨基酸部分的组合含氮杂环的方法。该方法利用廉价的CuI作为催化剂，易制备的N-(2-卤代苯基)氨基酸或其酯，及苯乙腈或丙二腈为起始原料，不用任何配体或添加剂在温和的条件下进行反应，获得了适中或更好产率的目标产物。这个方法给合成含氮杂环化合物提供了一种全新的有用的策略。这个全新的方法给有机及药物化学合成多样的有用的组合含氮杂环提供了一种有用的策略。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本作品首次设计了一种将“异喹啉酮”和“咪唑酮”骨架组合后新型“组合含氮杂环”，该新型杂环化合物同时具有氨基酸侧链。 本作品达到了如下研究目的： 1、结构上，设计了全新的分子结构，为今后医药分子的设计提供全新的母核结构。 2、合成路线上，采用的条件温和、高效，可以高产率地实现含“异喹啉酮”和“咪唑酮”结构的复杂含氮杂环的合成，为今后复杂含氮杂环的合成设计提供了新的思路与有效的合成方法。
科学性、先进性及独特之处
- 首次设计了同时含有三种具有高度生物活性结构的新型组合含氮杂环。（结构见附图1） 为实现其合成，本作品建立了一种在铜催化条件下的合成路线，采用的条件温和、高效，可以高原子利用率地实现复杂含氮杂环的合成，符合绿色化学的原则；合成过程中使用以氨基酸为基础的原料，具有很大的生产与药用价值。（反应见附图2、图3） 本作品完成了25种分子的合成，产物库具有较广的结构多样性，为药物活性测试提供基础。
应用价值和现实意义
- 本作品设计与合成的分子具有较大的医药用途，为药物设计提供了全新的母核结构。 新颖的合成设计与高效的合成路线研究，为合成含氨基酸侧链的杂环化合物提供了全新的思路。 以天然氨基酸为基础的原料，具有很大的经济优势；所得杂环化合物，具有较大的医药价值。
学术论文摘要
- 杂环化合物在生化研究和临床医药方面得到广泛的应用。将氨基酸引入杂环分子侧链，能显著提高杂环化合物与目标生物大分子的结合能力，从而提高其生化作用，如药物活性。 本作品首次设计了同时具有异喹啉酮和咪唑酮结构的新型含氮杂环，这类含氮杂环保留了氨基酸侧链，具有较大医药价值。 一、 完成25种分子的合成。（结构见附图1） R1包括H，Cl，OMe，NO2；R2是氨基酸侧链，采用的取代氨基酸原料包括丙氨酸，丁氨酸，缬氨酸，亮氨酸，蛋氨酸（甲硫氨酸），苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸。 二、 通过单晶衍射，证实产物分子结构。 （单晶衍射结果见附图2） 三、 对铜催化的两类反应进行了研究。 1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯与2-取代乙腈的反应（附图3）；2、N-(2-氯芳香基)氨基酸与取代苯乙腈的反应（附图4）。 通过研究，成功建立一种新颖、高效、温和、廉价的催化体系，高产率地得到复杂的组合含氮杂环。 四、 本作品对反应机理进行初步的研究。 研究表明，复杂的多环化合物是通过串联铜催化的的乌尔曼型C-芳基化、氰基的环加成、分子内小分子消除等多步反应而实现高效合成的。（反应式见附图5）
获奖情况
- Chemistry - A European Journal（欧洲化学） 作为“全文”接收。 DOI： Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang and Hua Fu*
鉴定结果
- 单位：中国科学院文献情报中心 国内外查新结果：本查新项目委托的“含异喹啉酮和咪唑酮结构的组合含氮杂环的结构与合成方法”，在国内外公开文献中未见有与之相同的研究报道。
参考文献
- 含氮杂环化合物在药物上的应用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 异喹啉酮、咪唑酮结构的药物活性的实用报道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分关于“铜催化的含氮杂环合成”的综述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.
同类课题研究水平概述
- 含氮杂环化合物的合成一直吸引了大量的研究者的注意,与传统的方法不同，过渡金属催化的合成方法在反应效率、适用性和环境友好方面具有很大的优势，在近年来得到了较快发展。 研究表明，部分复杂含氮杂环（特别是含有氨基酸侧链的杂环）显示出显著的生物活性，建立有效的合成方法具有很高的学术和现实意义。 在这些方法中，铜催化的乌尔曼型反应具有廉价、条件温和、底物适用性广的特点，被用于合成了一系列的含氮杂环化合物。然而，已报道的合成方法多集中于简单的单环、苯并杂环化合物的合成，复杂含氮杂环的合成鲜有报道。这里将对近年来，铜催化的咪唑酮和异喹啉酮环的构建做一简述。 咪唑酮环的构建 史一安的研究组报道了一种温和条件下的咪唑环构建方法。在铜(I)配合物的催化下，通过烯的二胺化可以高原子经济性地实现咪唑酮环的构建。 SanMartin及其合作者报道了铜催化的苯并咪唑酮的合成方法。在CuI和N,N’-二甲基乙二胺的催化下，2-溴芳香基脲在水相通过分子内的N-芳香基化反应实现了苯并咪唑酮的合成。这一过程不需要碱或配体的参与。通过简单的萃取操作，即可轻松得到所需产物。 Liu报道了一种高效、简单的催化体系，通过相似的原料可以快速实现苯并咪唑酮的合成。使用2-卤代苯基脲(溴代或碘代)，以CuI为催化剂、以DBU为碱，在微波的加热促进下，底物在20分钟即可高产率地转化为所需产物。多种官能团在这一条件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮杂环、含硫杂环、卤原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 马大为的研究组通过串联铜催化的乌尔曼型反应和分子内缩合，实现了一系列苯并咪唑酮的合成。在CuI催化下，以L-脯氨酸或4-羟基-L-脯氨酸为配体，原料2-卤代芳香氨基甲酸酯实现了和多种脂肪族伯胺的偶联，在后续的分子内关环步骤后得到苯并咪唑酮产物。伯胺具有突出的底物适用性，甚至包括甘氨酸(含游离的羧基)；值得注意到是，氨基联接的碳原子是手性中心的手性伯胺，在反应中手性构型并没有改变。 异喹啉酮环的构建 付华的研究组报道了一个高效、温和的铜催化的异喹啉酮的合成方法。以易得的2-卤代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和酰基乙酸酯为原料，在CuI的催化下，无需配体、添加剂的参与，原料通过乌尔曼型的C-芳基化反应、分子内脱水反应得到异喹啉酮类化合物。
