基本信息
- 项目名称：
- 左旋多巴甲酯、乙酯的合成及质量研究
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 本发明研制出符合药用级别要求的高纯度盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯，填补了国内左旋多巴类似物和衍生物的研究空白，在国外专利的基础上进行创新，首次在整个合成体制中加入除水装置，使反应不断向酯的方向进行。盐酸左旋多巴甲酯纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶温度高，一般室温下即可。左旋多巴乙酯的纯化过程中，不用任何有机溶剂有利于环境的保护，可从水中一步析出结晶产物，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。所得的盐酸左旋多巴甲酯的纯度大于99%，产率大于95%，左旋多巴乙酯的纯度大于99%，产率大于90%。
- 详细介绍：
- 帕金森氏综合症治的有效治疗药物较少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者苄丝肼的复方制剂仍然是最有效的药物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困难，只1%进入中枢转化为多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要寻找溶解性能好、吸收入脑快、代谢慢的衍生物作为前体药物，以改善多巴的作用。左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯克服了左旋多巴的缺点，具有易溶于水、易进入血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂，吸收快，7-8分钟血药浓度达到峰值，疗效明显优于左旋多巴。它们有望成为有波动反应帕金森病人新的长期应用的治疗药物。本发明研制出符合药用级别要求的高纯度盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯，填补了国内左旋多巴类似物和衍生物的研究空白，在国外专利的基础上进行创新，首次在整个合成体制中加入除水装置，使反应不断向酯的方向进行。盐酸左旋多巴甲酯纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶温度高，一般室温下即可。左旋多巴乙酯的纯化过程中，不用任何有机溶剂有利于环境的保护，可从水中一步析出结晶产物，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。所得的盐酸左旋多巴甲酯的纯度大于99%，产率大于95%，左旋多巴乙酯的纯度大于99%，产率大于90%。
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作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 发明的目的： 研制出符合药用级别要求的高纯度盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯。 基本思路： 左旋多巴可溶性差、吸收困难，只1%进入中枢转化为多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要寻找溶解性能好、吸收入脑快、代谢慢的衍生物作为前体药物，以改善多巴的作用。利用前药原理对左旋多巴进行结构改造，寻找到药效更好、毒副作用较低的衍生物。 创新点、技术关键和主要技术指标： 本项目填补了国内左旋多巴类似物和衍生物的研究空白，在国外专利的基础上进行创新，首次在整个合成体制中加入除水装置，使反应不断向酯的方向进行。盐酸左旋多巴甲酯纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶温度高，一般室温下即可。左旋多巴乙酯的纯化过程中，不用任何有机溶剂有利于环境的保护，可从水中一步析出结晶产物，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。所得的盐酸左旋多巴甲酯的纯度大于99%，产率大于95%。左旋多巴乙酯的纯度大于99%，产率大于90%。
科学性、先进性
- 在左旋多巴甲酯、乙酯的合成中我们创造性地采用多次反应蒸馏脱水法，较单次反应法，能除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，可省略了原料和溶剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，左旋多巴反应能进行彻底，转化率接近100%。 在甲酯的纯化方法方面，专利主要采用的是乙醇和乙醚混合溶剂法或直接用乙醚进行冷冻结晶。这些方法的缺点主要有：需要在冰箱中长时间放置，有的甚至需要几天时间才能结晶，不能在常温下结晶，且这些方法结晶出来的固体吸湿性很强，只能保存在干燥器中，生产过程中使用的四氯化碳、二氯乙烷为人体致癌物，疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂；氯仿有较强的肝毒性。我们纯化方法的优点：操作时间短，溶剂比小，结晶温度高（室温即可），可不须冷冻结晶以节省能耗，产品的吸湿性小，采用的有机溶剂毒性小，适合工业化生产。乙酯的纯化中，我们采用的溶剂为水，可从水中一步析出结晶产物，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。
获奖情况及鉴定结果
- 无
作品所处阶段
- 中试阶段
技术转让方式
- 转让专利或合作开发
作品可展示的形式
- 图片、样品
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 产品是一种治疗帕金森病的药物，有研究表明帕金森病发病率呈上升的趋势，为此对帕金森病药物的需求量也在增加。本项目填补了国内左旋多巴类似物和衍生物的研究空白，在国外专利的基础上进行创新，首次在整个合成体制中加入除水装置，使反应不断向酯的方向进行。盐酸左旋多巴甲酯纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶温度高，一般室温下即可。左旋多巴乙酯的纯化，不用任何有机溶剂有利于环境的保护，可从水中一步析出结晶产物，工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。所得的盐酸左旋多巴甲酯的纯度大于99%，产率大于95%。左旋多巴乙酯的纯度大于99%，产率大于90%。目前国内还没有厂家生产盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯原料药及其制剂。如果以原料药的形式上市:盐酸左旋多巴甲酯的生产成本约为40元/kg,预计销售价格为90元/kg,目前市场对甲酯的需求量约为100吨/年，预计利润为5000万。左旋多巴乙酯的生产成本约为50元/kg, 预计销售价格为100元/kg, 目前市场对乙酯的需求量约为80吨/年，预计利润为4000万。
同类课题研究水平概述
- 国内外设计合成了各种左旋多巴类似物和衍生物，其中，左旋多巴甲酯已由意大利Chiesi 公司于2000年上市，商品名为Levomet。该公司的复方L-多巴甲酯/卡比多巴，已完成3期临床，正在注册中，将在近2年内上市。Teva公司研发的左旋多巴乙酯（etilevodopa）已经进行3期临床试验，正在注册中，即将上市。国内多家药厂生产左旋多巴、多巴丝肼、左旋多巴/卡比多巴制剂。但仍未有国内厂家生产和左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯。 关于左旋多巴甲酯合成的专利及报道最早出现在上世纪60-70年代，因此现在失去了对化合物的专利保护；制剂有专利US4826875/1989和US 5017607/1991，包括口服片剂、颗粒剂、口服液、舌下片、注射剂等多种剂型，但没有中国专利保护，也未进口、在国内上市。 关于左旋多巴乙酯合成的专利及报道最早出现在上世纪60-70年代，达到药用级原料药要求左旋多巴乙酯专利主要有US5354885/1994、US5525631/1996、US6218566/2001，但没有中国专利保护、也未进口、在国内上市或者申报临床研究。且目前国内没有关于左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯的学术性报道，为此我们对这两个药物进行了研究开发，填补了国内的空白，并申请了专利。
