基本信息
- 项目名称：
- 天然冰片葡萄糖苷化的结构修饰研究
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本项目基于药物化学界的共识——糖苷化修饰药物是提高药效、降低毒副作用的有效手段”开展的，以天然冰片作为先导化合物，运用Koenigs—Knorr法进行葡萄糖苷化结构修饰，并采用硅胶柱层析梯度洗脱分离纯化样品，综合IR、1H-NMR进行结构鉴定。天然冰片葡萄糖苷合成路线的确定将为后续药效研究工作的开展奠定基础。
- 详细介绍：
- 冰片是世界上最早应用的天然有机成分药物。传统中医理论认为冰片“芳香走窜，引药上行”“独行则势弱，佐使则有功”，因此，冰片常作为“佐使药”使用。但近年来的研究表明，冰片并非单纯的“佐使药”，由于其本身药理作用广泛，已有单方临床用药的报道。但是，临床用药中冰片的两大缺陷越来越引起了人们的关注：①独行势弱，即药效作用不强。②具有一定的毒副作用。另外，也有研究表明，合成冰片具有抗生育作用及生殖毒性。 对化合物进行糖苷化结构修饰始于上世纪80年代，研究发现，糖苷化可以改变化合物整个分子的构象，进一步改变其溶解性和导向性，增加对受体的亲和能力。且大多数用作药物的糖苷类化合物的作用位点是在细胞的表面，而不进入细胞内部，这类药物对整个细胞甚至于对整个机体的干扰，要比进入细胞质、细胞核的药物小，就此而言，经糖苷化后的药物往往可达到提高药效、降低毒副作用的目的。 糖苷化已成为药物分子结构修饰的有效途径之一，也是众多天然有机化合物化学修饰的热点领域，是提高其生理活性或降低毒副作用的有效手段，可为新药的发展提供重要的来源。国内外目前尚缺乏对冰片糖苷化结构修饰的研究。因此，本研究拟采用当前药物研究的热点方法及有效途径——以天然有效成（天然冰片）作为先导化合物运用Koenigs—Knorr法进行葡萄糖苷化结构修饰，以便为后续研究工作的开展提供实验依据。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 1、目的：冰片是一味常用中药，但药效作用弱、具有毒副作用等的缺点。采用Koenigs-Khorr反应针对性强地对天然冰片进行结构修饰，以获取药效作用增强、毒副作用减少的冰片类衍生物，从而解决冰片临床用药的安全性与有效性问题。2、研究基本思路：①利用Koenigs-Khorr反应进行天然冰片葡萄糖苷化合成。②对天然冰片结构修饰产物进行结构确证，采用IR、1H-NMR、13C-NMR图谱综合分析。
科学性、先进性及独特之处
- 糖苷化在药物的修饰中表现出优越的特长，本项目研究采用糖苷化成熟方法（Koenigs-Khorr反应）对天然冰片进行糖苷化结构修饰。该结构修饰研究针对性强，对保证冰片临床单方用药的安全性具有重要的意义。另外，本研究可为开发更安全有效的冰片衍生物提供科学依据，为其它冰片基糖类化合物的研究开发提供借鉴与实验的平台。对于促进中药有效成分结构修饰理论的发展、推动冰片类药物的研发具有现实意义。
应用价值和现实意义
- 在现有研究基础上，本项目研究拟采用Koenigs-Khorr反应对天然冰片进行糖苷化结构修饰，而所得到的糖苷化产物与冰片自身的药效进行比较，对保证冰片临床单方用药的安全性具有重要的意义。本研究可为开发更安全有效的冰片衍生物提供科学依据，为今后进一步开展冰片及其结构修饰产物在体内的药动学过程、作用靶点和构效关系研究打下基础，同时亦为其它冰片衍生物的研究开发提供借鉴与实验的平台。
学术论文摘要
- 摘要 目的:对天然冰片进行葡萄糖苷化结构修饰。方法：运用Koenigs-Khorr法对天然冰片进行糖苷化结构修饰，并采用硅胶柱层析梯度洗脱分离纯化样品，综合IR、1H-NMR和13C-NMR图谱进行结构鉴定。结果：合成了天然冰片葡萄糖苷，并确定了天然冰片糖苷化的合成路线，可为其抗炎镇痛药效及刺激性毒副作用的进一步研究提供实验基础。
获奖情况
- 本文获得第十届广东省挑战杯科技创新大赛二等奖 入选我校本科优秀论文集
鉴定结果
- 经广东省团委挑战杯组委会鉴定。
参考文献
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同类课题研究水平概述
- 一、冰片的合成应用：天然冰片或某些冰片衍生物由于属于具有特定构型的手性化合物，故在有机合成的研究中常作为手性助剂进行不对称合成以获取具有光学活性新的化合物。天然冰片与5-羟基-2(5H)-呋喃酮反应的产物通过硫酚的不对称Michael加成，进一步拆分可得到产率较高的光学纯新冰片手性化合物。天然冰片作为手性助剂也可与丁烯内酯醚化，产物经结晶诱导的简单拆分，得到两种新手性源5-冰片氧基-3,4-二卤-2(5H)-呋喃酮。以天然冰片与非手性的丙酮酸为原料进行酯化生成了手性丙酮酸冰片酯，产物继续与格氏试剂进行Grignard反应，选择性获得指定构型α-取代乳酸。具有手性的α-酮酯在还原条件下通常得到α-羟基酯的对映体产物，通过对该合成方法的改进研究，利用α-芳基磺酰胺冰片为手性助剂，获得了非对映立体选择还原产物，且手性助剂在温和的皂化条件下可被除去。 二、冰片衍生物的研究：经酯化反应制得的大多数冰片、异龙脑酯类衍生物，具有清香味，被广泛用于空气清新剂、沐浴露、消毒剂、涂料、黏合剂等领域。以莰烯和丙烯酸为原料酯化获得的丙烯酸异龙脑酯因具有稀释性好，固化后黏附性、耐磨性、耐水性优异等优点，工业上主要用作UV•EB固化树脂的稀释单体。将制备丙烯酸异龙脑酯的原料之一的丙烯酸更换成甲基丙烯酸则可制备甲基丙烯酸异龙脑酯，与丙烯酸异冰片酯比较，具有更好的耐热性、耐磨性、耐水性、低毒性等优点，常用作聚合物改性剂；另外，甲基丙烯酸异龙脑酯的折射率大，又可用作光学树脂。乙酸异龙脑酯是某些新型农药和杀虫剂的基本成分，利用樟脑为原料，KBH4还原，乙酸酐酯化的合成途径，操作工艺简便，产物易分离，可用于工业化生产。在以α-蒎烯为原料直接酯化合成乙酸龙脑酯研究中，直接将冰片、异龙脑进行酯化也是合成各种冰片、异龙脑酯类衍生物的有效途径，以冰片为原料合成的丙烯酸冰片酯、甲基丙烯酸冰片酯及其对映体与二苯基硫醚、多官能团单体等混合可制成有显著折射指标差异、衍射率高的全息光栅膜。在直接以冰片、异龙脑为原料的酯化反应中，常选用的催化剂浓硫酸易造成反应选择性差、污染严重等现象，而采用纳米固体超强酸S20O82-/ZrO2或纳米稀土复合超强酸SO42-/ZrO2-La2O3作催化剂均可在合成相应的冰片、异龙脑酯类的同时，亦弥补了浓硫酸作催化剂的不足。还有研究表明冰片酯类化合物是具有微管解聚作用的新抑制剂。
