基本信息
- 项目名称：
- c-Jun调控神经元凋亡的分子机制
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 神经元凋亡是神经退行性疾病的主要病理特征，转录因子c-Jun 对神经元凋亡有至关重要的作用，但c-Jun调控神经元凋亡的机制并不清楚。本研究证实了c-Jun/ATF2二聚体介导神经元凋亡，而c-Fos的下调有助于c-Jun/ATF2二聚体形成及凋亡发生，为以c-Jun为靶治疗神经退行性疾病提供可靠的科学依据。
- 详细介绍：
- 神经元凋亡是神经退行性疾病的主要病理特征，阐明神经元凋亡的信号转导机制，对于寻找、确立药物靶标从而有效防治神经退行性疾病，具有重要的意义。 转录因子c-Jun 对神经元凋亡有至关重要的作用，但c-Jun调控神经元凋亡的机制并不清楚。我们发现凋亡刺激不仅上调了JNK 通路依赖的c-Jun 和ATF2 的磷酸化水平和转录活性，而且通过抑制CaMKs通路导致c-Fos 表达水平的急剧下调。采用免疫共沉淀、凝胶迁移分析、荧光报道基因分析、双分子荧光互补分析等方法，我们首次提出并证明ATF2 与c-Fos 调控c-Jun 介导的神经元凋亡的分子机制，即：⑴c-Jun 主要与ATF2 形成二聚体促发神经元凋亡；⑵c-Fos的下调促进c-Jun/ATF2二聚体的形成以及神经元凋亡的发生发展。本研究为确立c-Jun/ATF2作为神经退行性疾病治疗的新靶点提供可靠的科学依据。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 转录因子c-Jun对神经元凋亡有至关重要的作用，但c-Jun调控神经元凋亡的机制并不清楚。本研究旨在证实c-Jun主要与ATF2形成二聚体促发神经元凋亡，而c-Fos的下调有助于c-Jun/ATF2二聚体形成及凋亡发生，为以c-Jun为靶治疗神经退行性疾病提供可靠的科学依据。
科学性、先进性及独特之处
- 本研究首次阐明c-Jun调控神经元凋亡的分子机制，即c-Jun/ATF2二聚体形成介导神经元凋亡；同时c-Fos的下调促进c-Jun/ATF2二聚体的形成以及神经元凋亡的发生发展。并率先在神经元凋亡模型中运用双分子荧光互补分析（BiFC）技术实时观察和监测活神经元内的c-Jun/ATF2二聚体形成，为论证本文主要观点提供充分精确可靠的科学证据。
应用价值和现实意义
- 阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病给国家带来巨大的经济损失和沉重的社会负担，其主要病理特征是神经元凋亡。本实验室前期工作已证实JNK/c-Jun通路抑制剂有效抑制帕金森病动物模型的病理变化，提示以c-Jun为靶治疗神经退行性疾病具有广阔应用前景。本研究进一步阐明c-Jun调控神经元凋亡的分子机制，提出抑制c-Jun可作为神经退行性疾病治疗的靶点。
学术论文摘要
- 转录因子c-Jun对神经元凋亡有至关重要的作用，但c-Jun调控神经元凋亡的搭档(partner)及其调控机制并不清楚。我们发现凋亡不仅上调了JNK依赖的c-Jun和ATF2的磷酸化水平和转录活性，而且通过抑制CaMKs通路导致c-Fos表达水平急剧下调。采用免疫共沉淀、凝胶迁移分析、荧光报道基因分析等方法，我们证明了神经元凋亡时，c-Jun和ATF2形成二聚体并结合到保守的ATF位点上调控转录活性。转染负显性质粒抑制c-Jun/ATF2二聚体形成能够保护神经元凋亡。反之，转染组成性激活的c-Jun和ATF2能够促进神经元凋亡。双分子荧光互补分析的结果精确可靠地表明，在活神经元内，c-Fos 的下调促进c-Jun/ATF2二聚体的形成以及神经元凋亡的发生。另外，过表达c-Fos抑制了c-Jun/ATF2二聚体的形成和神经元凋亡。本研究证实了c-Jun/ATF2二聚体介导神经元凋亡，而c-Fos的下调有助于c-Jun/ATF2二聚体形成及凋亡发生，首次回答ATF2与c-Fos调控c-Jun介导的神经元凋亡的分子机制，为以c-Jun为靶治疗神经退行性疾病提供可靠的科学依据。
获奖情况
- 本作品的实验结果作为SCI文章《Opposing roles for ATF2 and c-Fos in c-Jun-mediated neuronal apoptosis》的一部分已发表在Molecular and Cellular Biology杂志(Mol Cell Biol.2009;29.9:2431-2442)。
鉴定结果
参考文献
- 根据美国的科学情报研究所《2007年期刊引用报告》，SCI(Science Citation Index)收录杂志Molecular and Cellular Biology的影响因子为6.420。
同类课题研究水平概述
- 研究表明，帕金森病神经元凋亡模型中、阿尔茨海默病神经元凋亡模型中都发现JNK依赖的c-Jun激活[1,2]，抑制JNK通路均能干预凋亡的发生；而显微注射特异性c-Jun抗体，表达负显性c-Jun突变体，也可以有效地抑制神经元凋亡，说明JNK依赖的c-Jun转录激活对神经元凋亡的发生是必需的[3,4]。 c-Jun是碱性－亮氨酸拉链 (basic leucine zipper, bZip)蛋白成员，必须与其它bZip转录因子形成异二聚体才能结合DNA序列促发靶基因表达[5]。已有报道表明，另一bZip转录因子ATF2能与c-Jun形成二聚体，但它在神经元凋亡中的作用尚不清楚[6,7]。c-Fos是另一个能与c-Jun形成二聚体的bZip转录因子[6]。研究表明，c-Fos参与诱导视神经细胞[8]的凋亡，但在小脑颗粒神经元[9]、海马神经元[10]等，高表达的c-Fos对神经元的正常分化、成熟与存活起关键作用。因此，当这些神经元接受凋亡刺激时，c-Fos在凋亡过程中的功能仍不清楚。 那么，c-Jun与哪个搭档（partner）形成二聚体？如何调控神经元凋亡？本研究证实了c-Jun/ATF2二聚体促发神经元凋亡，而c-Fos的下调有助于c-Jun/ATF2二聚体形成及凋亡发生，首次回答ATF2与c-Fos调控c-Jun介导的神经元凋亡的分子机制，为以c-Jun为靶治疗神经退行性疾病提供可靠的科学依据。 参考文献 1. Neuropharmacology;2007;52:1678-1684. 2. J Neurochem; 2001;77:157-164. 3. Neuron; 2001;29:629-643. 4. Neurosci Lett; 2005;375:7-12. 5. Oncogene; 2001;20:2390-2400. 6. Oncogene; 2001;20:2453-2464. 7. Brain Res Mol Brain Res;1998;62:158-166. 8. J Neurosci; 2000;20:81-88. 9. Brain Res Mol Brain Res;1992;12:249-258. 10. Neurosci Lett;2002;331:151-154.
