基本信息
- 项目名称：
- 辣椒碱纳米乳长效注射剂的研制
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 辣椒碱（Capsaicin）是辣椒辛辣物质和具有药物活性的主要成份，通过选择性拮抗神经肽P物质而发挥抗炎镇痛的效果，可有效治疗晚期癌症剧痛、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病神经痛等疼痛。 本作品针对辣椒碱刺激性大、生物半衰期短的问题，采用先进的纳米乳技术，首次将辣椒碱制成纳米乳长效注射剂。目前，国内外尚未见相关报道。该制剂制备工艺简单，符合纳米乳注射剂主要指标要求；动物体内实验表明明显延长辣椒碱体内停留时间，达到长循环的目的，为辣椒碱新产品的研究与开发以及扩大辣椒碱的临床应用奠定基础。
- 详细介绍：
- 1 处方设计与制备工艺研究：以中链油脂肪酸三甘油酯（MCT）为油相，吐温80、豆磷脂为复合乳化剂，丙二醇为助乳化剂制备辣椒碱纳米乳静脉注射剂。以粒径、包封率为指标，采用单因素试验考察油、乳化剂的种类与比例、乳化温度和乳化工艺；采用动态光散射和电泳光散射法测定粒径和Zeta电位；采用葡聚糖微型凝胶柱测定包封率。所获得辣椒碱纳米乳平均粒径6.16nm，多分散系数0.307，包封率达85.22％。 2 家兔体内药动学研究：取家兔12只随机分成4组，分别耳缘静脉注射等剂量（40μg/Kg）辣椒碱纳米乳、亚微乳、普通乳和水饱和液，于不同时间点取血，乙醚萃取血浆，HPLC－荧光法测定血浆中辣椒碱的浓度，分别绘制各制剂的平均药时曲线，DASTM ver1.0药动学软件计算并比较药动学参数。根据AIC最小原则，结合拟合优度（r2）和F值检验综合判断辣椒碱纳米乳、亚微乳、普通乳和水饱和液在家兔体内的药动学过程均符合二室模型；与亚微乳、普通乳、水饱和液相比，辣椒碱纳米乳注射剂明显延长药物体内停留时间，达到预期目的。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 疼痛是临床上的常见症状，但目前常用的阿片类镇痛药容易成瘾而受限制，非甾体镇痛药易造成胃肠道、肾脏等器官损害，且作用不强。辣椒碱是新型非成瘾性强效镇痛药，疗效确切，美国药典24版已收载。但辣椒碱水溶解度低、刺激性大、生物半衰期短。 本作品针对辣椒碱自身问题，结合先进的纳米乳技术，制备辣椒碱纳米乳长效注射剂，达到起效快、镇痛作用强、镇痛持续时间长的目的。
科学性、先进性及独特之处
- 本作品首次制备起效快、强效、长效的辣椒碱纳米乳长效注射剂，国内外尚未见相关报道。 1 快速镇痛：目前辣椒碱制剂均为皮肤局部外用，其起效慢、吸收不完全。本文首次研究辣椒碱注射剂，主要用于快速镇痛。 2 长效镇痛：通过先进的纳米乳技术控制乳滴粒径＜100nm，避免巨噬细胞吞噬而延长药物体内停留时间。 3 降低刺激性：通过纳米乳的包裹，降低辣椒碱的刺激性。
应用价值和现实意义
- 本作品研制的辣椒碱纳米乳长效注射剂，通过控制粒径＜100nm，可有效避免含单核-吞噬细胞系统(RES)丰富的器官(肝、脾、肾)摄取，延长辣椒碱体内停留时间，解除癌症晚期剧痛、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后遗症神经痛以及风湿性关节炎、骨关节炎等引起的疼痛，改善患者的生活质量，为开发具有自主知识产权的高科技产品及扩大辣椒碱的临床应用奠定基础。
学术论文摘要
- 目的 研究辣椒碱纳米乳长效注射剂的处方和制备工艺，并通过家兔体内药动学评价制剂长循环性。方法 （1）以粒径、包封率为指标，采用单因素试验筛选油相、乳化剂、助乳化剂组成及比例，同时优化制备工艺；采用Nicomp380/ZLS激光粒度/动电位分析仪测定粒径和Zeta电位；采用透射电镜观察形态；采用葡聚糖微型凝胶柱测定包封率。（2）分别家兔耳缘静脉注射等剂量辣椒碱纳米乳、亚微乳、普通乳和水饱和液，按时取血、分离并处理血浆，HPLC－荧光测定。绘制辣椒碱各制剂平均血药浓度-时间曲线，DASTM ver1.0药动学软件计算并比较各制剂的药动学参数。结果 （1）辣椒碱纳米乳平均粒径6.16nm，多分散系数0.307，包封率85.22％。（2）辣椒碱纳米乳、亚微乳、普通乳和水饱和液在家兔体内的药动学过程均符合二室模型；辣椒碱纳米乳注射剂体内平均滞留时间（MRT0-∞）为15.80h，与其他制剂相比，明显延长了40-60倍。结论 所得辣椒碱纳米乳长效注射剂制备工艺简单，符合纳米乳主要指标要求；能明显延长辣椒碱家兔体内停留时间，提高药物的生物利用度，为辣椒碱制剂进一步研究奠定基础。
获奖情况
- 1《辣椒碱纳米乳注射剂的制备及其体外评价》 广 东药学院学报,2009年25卷第1期：1-6. 2《一种辣椒素传递体的制备方法》2008年获得 发明专利，专利号：ZL 2005 1 0033323.1 3《一种采用葡聚糖微型凝胶柱测定辣椒素柔性脂 质体包封率的方法》2009年获得发明专利，专利 号：ZL 2005 1 0033324.6 4《自微乳化给药系统公共处方体系的建立及评价 方法》2008年获专利申请受理，申请号: 200810025617.3
鉴定结果
- 1 经中山大学测试中心鉴定：辣椒碱纳米乳乳滴圆球形，平均粒径6.16nm，相对含量94％，符合纳米乳主要指标。 2 项目验收专家组鉴定：辣椒碱纳米乳包封率85.22％，且达到长循环效果。
参考文献
- [1] 张志栋.辣椒碱的研究进展[J].天津药学, 1997,9(2). [2] 吴明光.新型长效镇痛药辣椒碱研究进展[J]. 中国新药杂志,1994,3(4). [3] 郭峰.辣椒素的作用机制及其镇痛应用[J].第 二军医大学学报,2002,23(1). [4] 马昭朝. 辣椒碱软膏[J].中国新药杂志, 2005,14(2). [5] 龙晓英,罗佳波.局部用辣椒碱传递体的制备及 体内外评价[J].药学学报,2006,41(5): 461-466. [6] 郝保华.促透剂对辣椒碱巴布剂透皮吸收的影响 [J].中草药,2OO5,36(7). [7] 陆彬.纳米乳与亚微乳给药系统[J].中国药 师,2004,7(10). [8]SCHMIDT S. MUELLER RH.Plasma protein adsorption patterns on surfaces of amphotericin B-containing fat emulsions[J].Int J Pharm,2003,254 (1):3.
同类课题研究水平概述
- 一 镇痛药的研究 疼痛是临床上的常见症状，据WHO统计，60％-90％晚期癌症患者出现剧烈疼痛；带状疱疹后遗神经痛是困扰中老年人群顽痛症之一，和三叉神经痛并列为“疼痛之王”；糖尿病周围神经痛是糖尿病最常见的并发症之一，临床常有剧烈疼痛。 目前临床上治疗急慢性疼痛的药物主要有两类：一类为阿片类镇痛药,长期应用易成瘾而受到严格限制；另一类为非甾体镇痛药，长期使用造成胃肠道、肾脏等器官损害。辣椒碱是辣椒辛辣物质和具有药物活性的主要成份，通过选择性拮抗神经肽P物质而发挥抗炎镇痛效果，可有效治疗癌症晚期剧痛、带状疱疹后遗症神经痛、糖尿病神经痛等。由于疗效肯定，美国药典24版收载，是新型非成瘾性镇痛药。但辣椒碱存在问题有：水溶解度低、刺激性大、生物半衰期短。 二 纳米乳的研究 纳米乳是粒径10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成胶体分散系统，属热力学稳定体系。作为新型给药系统，纳米乳不良反应小、安全性高，对难溶性药物有较强增溶能力，提高生物利用度而受到极大关注。如微乳型前列腺素E1增加药物稳定性，克服其粉针剂的降解快、体循环弱的缺点，同时降低血管刺激性，减少静脉炎现象；又如阎家麒研制了紫杉醇O/W微乳，药物包封率≥99％，载药量4.7％，解决药物溶解度低的问题，有利于靶向到癌组织，降低对其他器官的毒性。 最近，长循环微粒体系的研究受到极大关注，主要通过以下途径来实现长循环效果：（1）微粒表面通过PEG、或含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂等亲水基团修饰，可有效避免RES吞噬而延长药物作用时间，如Park等报道DSPE- PEG和卵磷脂为表面活性剂，将氟比洛芬制成O/W型微乳，其AUC高于溶液剂和乳剂，延长了药物的体循环时间；（2）通过控制微粒粒径＜100nm，避免RES吞噬来延长药物作用时间，该研究报道较少。 本作品针对辣椒碱的自身问题，结合纳米乳的技术优点，将辣椒碱制成纳米乳长效注射剂，达到起效快、镇痛作用强、镇痛持续时间长的目的。目前，国内外尚无相关报道。
