基本信息
- 项目名称：
- 新型海洋源性放线菌素类似物ActX的抗肿瘤活性及分子机制研究
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 探讨一种来源于海洋共生微生物次生代谢产物的新型放线菌素类似物Actinomycin X(ActX)的体外以及体内抗肿瘤作用，并初步探讨其抗肿瘤分子机制。
- 详细介绍：
- 本课题研究的是一种结构新颖的新型放线菌素类制剂——放线菌素类似物ActX，目前正在进行专利申请。其来源于海洋共生微生物的次生代谢产物，这株从海洋分离得到的链霉菌属菌株是放线菌素的高产菌株，而且所产放线菌素类化合物中60％—80％为ActX，从而保证了其足够的来源。同时微生物比较容易采集和培养，而且所产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯，所以有用的代谢产物易于进入工业化生产。 本课题从分子水平和细胞水平探讨来源于海洋共生微生物次生代谢产物的新型放线菌素类似物Actinomycin X(ActX)在体外和体内对人乳腺癌细胞生长的抑制作用和诱导凋亡作用，为进一步开发高效低毒的抗肿瘤新型候选药物奠定基础。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本课题从分子水平和细胞水平探讨来源于海洋共生微生物次生代谢产物的新型放线菌素类似物Actinomycin X(ActX)在体外和体内对人乳腺癌细胞生长的抑制作用和诱导凋亡作用，为进一步开发高效低毒的抗肿瘤新型候选药物奠定基础。
科学性、先进性及独特之处
- 本课题研究的是一种结构新颖的新型放线菌素类制剂——放线菌素类似物ActX，目前正在进行专利申请。其来源于海洋共生微生物的次生代谢产物，这株从海洋分离得到的链霉菌属菌株是放线菌素的高产菌株，而且所产放线菌素类化合物中60％—80％为ActX，从而保证了其足够的来源。同时微生物比较容易采集和培养，而且所产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯，所以有用的代谢产物易于进入工业化生产。
应用价值和现实意义
- 放线菌素D是国际上研究较多的抗肿瘤药物之一，但由于其毒性较大，限制了它在临床上的使用。然而其独特的化学结构、抗肿瘤机理以及不易耐药的特点是化疗药物难得的优点，故寻找新型新型放线菌素类制剂，以降低其毒性，提高其抗肿瘤活性是开发新抗肿瘤制剂的目标。本课题中研究的新型放线菌素类制剂为海洋微生物源性，而近年研究表明海洋微生物已被认为是寻找药理活性物质的新源泉。所以这项研究有望创造巨大的经济和社会价值。
学术论文摘要
- 目的：探讨一种来源于海洋共生微生物次生代谢产物的新型放线菌素类似物ActX的体外以及体内抗肿瘤作用，并初步探讨其分子机制。 方法：采用MTT比色法检测ActX对细胞系MCF-7、MDA-MB-435和人永生化乳腺上皮细胞系MCF-10A生长的影响。应用TUNEL法检测ActX对人乳腺癌细胞的诱导凋亡作用。 建立荷鼠肝癌细胞Hep1-6的C57BL/6J小鼠肿瘤移植模型，分别以10ug/kg和50ug/kg两种剂量ActX每2天腹腔注射给药一次，观察并记录。应用Western Blotting技术检测ActX处理人乳腺癌细胞后凋亡相关蛋白PARP剪切带、AKT磷酸化以及抗凋亡蛋白Bcl-xL的表达水平。 结果: ActX能明显抑制体外培养的人乳腺癌细胞以及鼠肝癌细胞的生长，且呈现剂量依赖性。而其对人永生化乳腺上皮细胞杀伤效果较低。体内抗肿瘤实验证明ActX能显著抑制小鼠肿瘤的生长。Western blotting证明，ActX可能是通过AKT/Bcl-xL通路诱导细胞凋亡。 结论: 通过体外以及体内实验证明ActX具有抗乳腺癌活性，可作为治疗乳腺癌等肿瘤的先导化合物。
获奖情况
- 本作品在2009年，广东省第十届“挑战杯”大学生课外学术科技作品竞赛获得特等奖。
鉴定结果
- 无
参考文献
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同类课题研究水平概述
- 放线菌素类制剂是由许多结构近似的色多肽类物质所组成。各种放线菌素均有相同的杂环部分发色基团和由不同氨基酸构成的多肽部分。迄今发现的放线菌素至少有50种以上，而主要只有放线菌素D在发挥临床应用价值。 放线菌素D发现于上世纪中期，是从Str.parvullus培养液中提取的一种多肽抗生素；1957年我国上海药物所从广西桂林土壤中提取的一种抗生素，被定名为更生霉素，实验证明两者理化性质完全相同。目前临床上广泛使用的更生霉素（或称新福霉素）是多组分、有比例的天然混合物，即组分III（放线菌素Ｄ）与组分IV（放线菌素ＤS3）。药理与临床均证实此两组分在一定比例范围内可提高临床疗效与降低副作用。 放线菌素D一直是国际上研究较多的抗肿瘤药物之一，属DNA嵌合类抗癌药，抗肿瘤的主要机理是ActD能插入DNA的双螺旋链，通过与模板DNA结合形成复合物，改变DNA的模板性质，抑制DNA和mRNA的合成，从而抑制蛋白质的合成而抑制肿瘤细胞生长。其对于小儿肾母细胞瘤等一些恶性肿瘤的治疗有着良好的疗效，但由于其毒性较大，限制了它在临床上的使用。ActD独特的环肤化学结构、抑制RNA合成的抗肿瘤机理以及不易与其它化疗药物产生交叉耐药性的特点是化疗药物难得的优点，故改造ActD的化学结构或利用新型放线菌素类制剂，以降低其毒性，提高其抗肿瘤活性是开发高效低毒放线菌素类抗肿瘤制剂的目标。 本课题研究的是一种新型放线菌素类制剂——放线菌素类似物ActX，其来源于海洋共生微生物的次生代谢产物，这株从海洋分离得到的链霉菌属菌株是放线菌素的高产菌株，而且所产放线菌素类化合物中60％—80％为ActX，这为我们研究这种新型放线菌素类制剂提供了前提条件。海洋微生物在高盐度、高压等生命的极限环境中，发展出独特的代谢方式，这不仅确保其在极端环境中生存，也提供了在陆地微生物中未遇到过的代谢产物的生产潜力，因而是多种多样新颖化合物的极好资源。海洋微生物蕴含丰富的结构奇特和新颖的化合物，其中不少可能有实际应用价值。特别是已经发现，以前从其它海洋生物分离得到的一些珍奇的有强烈药理活性的化合物其真正的生产者是海洋微生物。海洋微生物已被认为是寻找药理活性物质的新源泉。因为微生物比较容易采集和培养，而且所产生的代谢产物比高等生物所含的物质更易提纯，所以有用的代谢产物易于进入工业化生产。
