基本信息
- 项目名称：
- “识别-扰动”淀粉样蛋白聚集的杂合小肽合成与作用初探
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本作品基于“识别+扰动”策略合成了一系列的双亲性小肽，可以特靶向性结合老年痴呆症关键致病蛋白（Aβ）并改变其表面的微环境，进而改变Aβ聚集的动力学、热力学性质和毒性。该类化合物可以减轻Aβ对神经细胞的毒害作用，保护神经细胞。该类化合物提出了一条治疗老年痴呆症的药物开发的新的途径。设计合成的某些化合物可以用作老年痴呆症的药物先导物用于药物研发。
- 详细介绍：
- 当前老年痴呆症已经成为危害中老年人健康的主要杀手，而市面上有效的治疗药物很少而价格昂贵，并且这些药物的靶点都不是老年痴呆症中最关键的致病蛋白Aβ。 本作品采用“识别+扰动”策略，设计出的一系列小肽分子，具有本征的双亲的性质：即小肽一端亲水（带有电荷的四聚体氨基酸），另一端疏水（含有非极性氨基酸，如异亮氨酸和缬氨酸）。两亲分子具有改变溶剂表面张力的能力。我们发现这些多肽所致溶剂表面张力的改变与其对Aβ聚集行为的影响程度密切相关。其中EIVY，EIVY-EEEE，EIVY-KKKK可以增加溶液表面张力并加速聚集，而EIVY-RRRR则减少溶液表面张力而抑制聚集。他们都会改变聚集物的形态。我们进一步发现四种多肽对Aβ聚集行为的影响会都降低聚集中毒性最大的寡聚体的含量而降低Aβ的细胞毒性。 总结来说，该类多肽能通过识别部分（EIVY）特异性地影响Aβ的局部微环境，并通过带电荷的部分（EEEE，KKKK和RRRR）调控Aβ聚集，而达到影响Aβ聚集、降低Aβ寡聚体毒性的目的。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- Aβ的聚集体的会产生毒性，当前对Aβ的研究主要集中在寻找其聚集抑制剂。本作品利用“识别-扰动”策略，设计并合成具有特异性识别Aβ能力的小肽分子：该类小肽分子可以识别Aβ；同时通过静电作用干扰Aβ的疏水聚集，进一步降低Aβ的聚集体产生的细胞毒性，为开发廉价的抗老年痴呆症药物提供研发思路。
科学性、先进性及独特之处
- 1、提出“识别-扰动”的设计策略，并据此制备出可有效降低Aβ细胞毒性的系列多肽化合物，为抗老年痴呆症药物设计提供一种新的思路；2、发现多肽所致溶剂表面张力的改变与其对Aβ聚集行为的影响程度密切相关。该相关性分析从浊度时间图中直接提取聚集动力学的有用信息，比已报道的光散射的动力学分析更为简便；3、根据不同的Aβ聚集行为，提出了多肽可能通过各种途径减少Aβ寡聚体细胞毒性的假说。
应用价值和现实意义
- 本作品中合成的双亲性短肽可以调节Aβ聚集，进而保护神经细胞免受Aβ的毒害；依据“识别+扰动”原理设计合成的多肽或其衍生物可以作为老年痴呆症的药物先导物并降低药物成本。
学术论文摘要
- 在老年痴呆病患者脑中的非正常淀粉样蛋白（Aβ）聚集可导致具有神经毒性的寡聚体生成。在这项研究中，我们采用了连接的策略来设计多肽，即将Aβ的识别片段和溶剂扰动片段连接起来。通过实验，我们发现所有合成的一系列化合物可以在体外不同程度地影响Aβ的聚集过程和聚集物形态。这些化合物影响Aβ聚集能力与其改变溶剂表面张力的程度相关。更为重要的是，这些化合物可以通过减少Aβ寡聚体来抑制Aβ在神经细胞系中所产生的毒性。这些实验结果表明了在设计小分子化合物干扰Aβ聚集时，分子识别、溶剂性质和物质的双亲程度是考虑的重要方面。
获奖情况
- 该作品的一部分已写成论文（Hybrid Peptides Attenuate Cytotoxicity of β-amyloid by Inhibiting Its Oligomerization: Implication from Solvent Effects），被Peptides（影响因子2.56）接收，审稿意见之一：“The authors have produced a very nice study exploring the strategy to design hybrid peptides for preventing cytotoxicity of Abeta.”该作品也获得了第五届“挑战杯”首都大学生课外学术科技作品竞赛自然科学论文特等奖。
鉴定结果
- 暂无
参考文献
- 1、J. Hardy and D. J. Selkoe. Science 2002;297:353 2、W. Hoyer, C. Gronwall, A. Jonsson, S. Stahl and T. Hard. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:5099 3、M. G. Cacace, E. M. Landau and J. J. Ramsden. Q Rev Biophys 1997;30:241 4、T. J. Gibson and R. M. Murphy. Biochemistry 2005;44:8898
同类课题研究水平概述
- 老年痴呆症（AD）是当前威胁老年人健康的重大敌人之一，目前相关的研究的靶点主要集中在Aβ。Aβ是在病人脑中的淀粉样沉淀的主要成分，而后者是公认的AD病理学特征之一。Aβ的寡聚体（分子量较小）和纤维状沉淀（分子量较大）会对神经细胞产生毒性，在目前最主流的AD发病假说“淀粉样”假说中扮演重要角色。因而，以Aβ为主体的研究的很大一部分就集中在抑制Aβ的聚集和沉积方面。当前发现有效的分子主要分为以下几类： 刚果红（Cong Red）及类似物；两性分子（一些表面活性剂，如di-C6-PC）；吡啶盐类（pyridinium）和Aβ聚集核心区（Aβ16-20，KLVFF）为母体的多肽类抑制剂，其中多肽类在生物毒性方面远远优于其他各类化合物。但是多肽类主要以KLVFF的结构（Aβ自身相互作用的区域）为研究的起点、以Aβ和其他蛋白相互作用的区域为出发点的研究相对较少。 本研究以Aβ与ZAβ3的相互作用区（EIVY）为起始点，提出“识别+扰动”的策略，设计了一系列新的多肽，以干扰Aβ聚集并减轻Aβ的细胞毒性。在设计中，扰动部分从两性分子类抑制剂中获得思路，引入带电荷的极性氨基酸（E，K和R），与位于识别部分的非极性氨基酸（IV）形成两性分子的类似物，从而调控Aβ聚集。两性分子具有改变溶液表面张力的能力，在本研究中我们发现该能力与多肽影响Aβ聚集的能力相关，这些设计的多肽分子可以为多肽类抗老年痴呆症药物提供设计思路。
