基本信息
- 项目名称：
- 新型生物可降解纳米抗癌药物载体的制备和应用
- 来源：
- 第十一届“挑战杯”国赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 本项目研究的科学问题涉及生物可降解高分子的合成和表征、细胞和分子生物学、实验动物学、纳米生物医学及药剂学等多学科，瞄准前沿领域，注重学科交叉。作为药物输送的生物可降解高分子材料，我们合成的脂肪族聚酯和聚磷酸酯的嵌段共聚物和传统的聚酯-PEG聚合物相比，由于亲水链段聚磷酸酯侧链羟基的存在，使其更容易官能化和化学修饰，而要获得含有官能基团的聚酯-PEG聚合物，需要对PEG末端进行复杂的官能团保护和脱保护；聚磷酸酯的链长具有可控性，侧链结构可变，使其在纳米特性和药物控制释放性能具有更好的可调性，这是本项目在材料方面的特色和创新之一；结合材料的特点，发展能高效包埋亲、疏水抗癌药物的高分子纳米囊与肿瘤特异性抗体结合形成的新型靶向纳米药物，体现了多项成熟技术之间的完美互补，有望能较快进入临床试验。
- 详细介绍：
- 一、 作品基本思路与创新点： 目前国内外用作药物载体研究的纳米材料包括无机纳米材料、脂质体，和有机高分子材料，其中包括生物相容性的合成高分子和改性天然高分子材料等。尽管高分子纳米粒作为药物的输送载体是近些年来兴起的，但由于它显著增强药物的体内活性而使它受到广泛关注。两亲性高分子材料在水溶液中能自发聚集形成具有独特结构的纳米粒，包括胶束和囊泡等。与脂质体囊泡一样，高分子纳米囊的制备过程也很简单，两亲性聚合物在水溶液中自组装形成粒径均一或较为均一的纳米粒，同样适合输送亲水、疏水等多种药物，亲水性的药物可以包埋在其内腔，疏水性的药物可包埋于由疏水链段形成的囊泡壁中。 该作品旨在合成一种基于羟基官能化聚磷酸酯和聚己内酯的生物可降解高分子纳米囊。与广泛研究的聚乙二醇-聚酯纳米颗粒不同的是，这种材料化学结构易于控制，并且亲水端聚磷酸酯其侧链所含有的羟基使得高分子纳米囊颗粒表面可以方便的通过共价修饰接枝生物活性的配体，实施靶向药物输送。 二、作品目的与意义： 由于该项目提出的高分子纳米囊具有以下五个显著特征，使其有潜力成为新型药物输送载体。1）高分子纳米囊的壁更厚而且可以调节，使其具有更好的稳定性和机械强度，膜的通透性更低；2）粒径容易更小（10-50 nm），方便控制，具有更强的组织渗透性；3）容易进行化学修饰，容易稳定其结构，并增强在血液循环中的稳定性和半衰期；容易引入靶向基团，实施主动靶向治疗的策略。如为了增强脂质体在血液循环中的半衰期，避免网状内皮系统的吞噬，通常掺入PEG化的脂质材料来制备隐性脂质体囊泡，但掺入PEG化脂质材料的摩尔比例一般不高于10%，否则会导致脂质体囊泡的破裂而形成胶束；而高分子纳米囊的组成材料可以是均一的，根据化学结构不同，还有可能利用亲水链段末端或侧基进一步修饰。Disher等的研究结果表明具有这一优势的高分子囊泡在体内循环的半衰期可达PEG化隐形脂质体的2倍以上，这将更利于高分子囊泡通过EPR效应在肿瘤组织的富集而增强治疗的效果。 三、技术关键与主要技术指标： 本作品的技术关键和指标可以从三处阐述： 其一，首次合成羟基官能化的磷酸酯单体； 其二，选取合适的催化剂体系，利用开环聚合机理合成羟基官能化的聚磷酸酯与聚己内酯的嵌段共聚物； 其三，通过调控聚磷酸酯与聚己内酯的链段长度比例，用不同方法制备出高分子纳米囊。 四、科学性和先进性： 该作品中合成的高分子纳米囊已经得到了高分子领域顶尖杂志《Macromolecules》认可并发表。查新报告结论：目前尚未见有“以异辛酸亚锡为催化剂，本体开环聚合成功合成一系列侧链为羟基的聚磷酸酯和聚己内酯的嵌段聚合物，并利用溶剂挥发法和薄膜水化法制备出基于侧链为羟基的聚磷酸酯和聚己内酯的嵌段聚合物的纳米囊”的公开报道，本项目研究内容在国内外具备新颖性。 本项目研究的科学问题涉及生物可降解高分子的合成和表征、细胞和分子生物学、实验动物学、纳米生物医学及药剂学等多学科，瞄准前沿领域，注重学科交叉。作为药物输送的生物可降解高分子材料，我们合成的脂肪族聚酯和聚磷酸酯的嵌段共聚物和传统的聚酯-PEG聚合物相比，由于亲水链段聚磷酸酯侧链羟基的存在，使其更容易官能化和化学修饰，而要获得含有官能基团的聚酯-PEG聚合物，需要对PEG末端进行复杂的官能团保护和脱保护；聚磷酸酯的链长具有可控性，侧链结构可变，使其在纳米特性和药物控制释放性能具有更好的可调性，这是本项目在材料方面的特色和创新之一；结合材料的特点，发展能高效包埋亲、疏水抗癌药物的高分子纳米囊与肿瘤特异性抗体结合形成的新型靶向纳米药物，体现了多项成熟技术之间的完美互补，有望能较快进入临床试验。 五、市场分析： 纳米材料在磁性材料、电子材料、光学材料、高致密度材料的烧结、催化、传感、陶瓷增韧等方面有广阔的应用前景。纳米材料，尤其是新颖的纳米功能型材料的开发，是新世纪国家生产力的重要衡量指标。 随着纳米科技的发展及其向医学领域的渗透，一门崭新的学科——纳米生物技术学便由此产生，并以其强劲的生命力，为现代医学的诊断和治疗带来一场跨世纪的革命。纳米生物技术在医学中的应用包括疾病早期诊治、纳米生物相容性材料、药物和基因输送系统、纳米生物传感器、成像技术诊断辅助设备、减少损伤的智能医学设备等重要领域。这些领域中的研究及应用现已显示或必将显示其巨大的优势及前景。据美国Nano Markets of Sterling公司的一份报告预测说， 2009年纳米药物输送系统的市场将达17亿美元，到2012年，其市值将超过48亿美元。 未来纳米药物输送系统两个最大的市场是纳米抗肿瘤药物以及医学成像辅助剂。发展前景最大的是纳米-聚合物给药系统，目前已有产品上市，且大型制药公司正投入巨资加紧研制。 六、经济效益与社会效应预测： 目前癌症已成为严重危害人类健康，破坏家庭和社会和谐的因素之一。在欧美等发达国家，癌症为人类死因的第二位，在发展中国家亦位居第二位或第三位。据世界卫生组织最近公布的统计资料，目前全世界癌症患者约达1400万，每年新发病人数约700万，每年约有500万人死于癌症，预测这一数字将会呈上升趋势。在我国，估计每年新增病例约120万，每年约有100万人死于癌症。癌症治疗费用昂贵，少则10万元，多则上百万元。针对癌症的疗法主要为手术、化疗、放疗。化疗最常见的副作用包括恶心、呕吐、脱发和疲劳。其它常见副作用包括增大瘀伤、出血和感染的可能，使得化疗成为一种令人担忧的治疗方法。 该产品属于未来纳米药物输送系统两个最大的市场之一的纳米抗肿瘤药物领域。利用生物可降解高分子纳米囊，可用于同时包裹亲水性和疏水性药物，提高药物治疗的效率。在这种体系中，生物功能化的分子或者配基很容易被键合到高分子纳米囊的表面来实现对特定癌症细胞主动靶向的作用，可以大大降低化疗药物的副作用，成为一种极具潜力的癌症治疗的新型药剂。初步的研究结果表明，该产品显示了与现有的化疗药物同等的疗效，但其预期的副作用要小很多。2009年，纳米技术药物传输系统预计将创造超过17亿美元的经济效益，2012年将超过48亿，并且纳米技术方案的规模在快速的增长。在未来的几年里，该产品若能继续开发并推广，预计会带来良好的经济与社会效益。 七、国内外同类课题研究水平概述 目前国内外用作药物载体研究的纳米材料包括无机纳米材料（如碳纳米管、硅介孔材料）、脂质体，和有机高分子材料，其中包括生物相容性的合成高分子和改性天然高分子材料等。尽管高分子纳米粒作为药物的输送载体是近些年来兴起的，但由于它显著增强药物的体内活性而使它受到广泛关注。两亲型高分子材料在水溶液中能自发聚集形成具有独特结构的纳米粒，包括胶束和囊泡等。与脂质体囊泡一样，高分子纳米囊的制备过程也很简单，两亲性聚合物在水溶液中自组装形成粒径均一或较为均一的纳米粒，同样适合输送亲水、疏水等多种药物，亲水性的药物可以包埋在其内腔，疏水性的药物可包埋于由疏水链段形成的囊泡壁中。除此之外，高分子纳米囊还具有以下优势：1）高分子纳米囊的壁更厚而且可以调节，使其具有更好的稳定性和机械强度，膜的通透性更低；2）粒径容易更小（10-50 nm），方便控制，具有更强的组织渗透性；3）容易进行化学修饰，容易稳定其结构，并增强在血液循环中的稳定性和半衰期；容易引入靶向基团，实施主动靶向治疗的策略。如为了增强脂质体在血液循环中的半衰期，避免网状内皮系统的吞噬，通常掺入PEG化的脂质材料来制备隐性脂质体囊泡，但掺入PEG化脂质材料的摩尔比例一般不高于10%，否则会导致脂质体囊泡的破裂而形成胶束；而高分子纳米囊的组成材料可以是均一的，根据化学结构不同，还有可能利用亲水链段末端或侧基进一步修饰。Disher等的研究结果表明具有这一优势的高分子囊泡在体内循环的半衰期可达PEG化隐形脂质体的2倍以上，这将更利于高分子囊泡通过EPR效应在肿瘤组织的富集而增强治疗的效果。 在生物医学领域，自组装高分子囊泡已经被用作人工细胞器或人工细胞、纳米反应器、DNA载体、血色素载体等的研究。作为药物输送载体，基于两亲性嵌段聚合物的纳米高分子囊泡也日益引起药物控制释放研究领域的关注。Dicher等用生物可降解的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEG-PCL）或聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA），和惰性的聚乙二醇-聚丁二烯嵌段共聚物（PEG-PBD）共混，制备了一系列生物可降解的高分子纳米囊，并用于紫杉醇和阿霉素的药物输送，在体内和体外获得了有吸引力的研究结果。然而，理想的药物输送载体材料，应具有良好的生物相容性，同时又具有良好的生物可降解性能，主动靶向修饰还对载体的结构提出更高的要求。目前，已报道的可形成高分子囊泡的生物可降解高分子材料仅局限于少数几种材料，如聚氨基酸嵌段共聚物，和聚乙二醇和聚酯组成的两亲性嵌段共聚物，而且这些材料的亲水段的端基只有进行特殊保护才能获得可修饰的基团，具有主动靶向输送药物能力的高分子纳米囊的研究工作目前尚未见文献报道。
作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 基本思路与创新点： 目前国内外用作药物载体研究的纳米材料包括无机纳米材料、脂质体，和有机高分子材料，其中包括生物相容性的合成高分子和改性天然高分子材料等。尽管高分子纳米粒作为药物的输送载体是近些年来兴起的，但由于它显著增强药物的体内活性而使它受到广泛关注。两亲性高分子材料在水溶液中能自发聚集形成具有独特结构的纳米粒，包括胶束和囊泡等。与脂质体囊泡一样，高分子纳米囊的制备过程也很简单，两亲性聚合物在水溶液中自组装形成粒径均一或较为均一的纳米粒，同样适合输送亲水、疏水等多种药物，亲水性的药物可以包埋在其内腔，疏水性的药物可包埋于由疏水链段形成的囊泡壁中。 目的与意义： 该作品旨在合成一种基于羟基官能化聚磷酸酯和聚己内酯的生物可降解高分子纳米囊。与广泛研究的聚乙二醇-聚酯纳米颗粒不同的是，这种材料化学结构易于控制，并且亲水端聚磷酸酯其侧链所含有的羟基使得高分子纳米囊颗粒表面可以方便的通过共价修饰接枝生物活性的配体，实施靶向药物输送。 技术关键与主要技术指标： 本作品的技术关键和指标可以从三处阐述： 其一，首次合成羟基官能化的磷酸酯单体； 其二，选取合适的催化剂体系，利用开环聚合机理合成羟基官能化的聚磷酸酯与聚己内酯的嵌段共聚物； 其三，通过调控聚磷酸酯与聚己内酯的链段长度比例，用不同方法制备出高分子纳米囊。
科学性、先进性
- 科学性、先进性： 该作品中合成的高分子纳米囊已经得到了高分子领域顶尖杂志《Macromolecules》认可并发表。查新报告结论：目前尚未见有“以异辛酸亚锡为催化剂，本体开环聚合成功合成一系列侧链为羟基的聚磷酸酯和聚己内酯的嵌段聚合物，并利用溶剂挥发法和薄膜水化法制备出基于侧链为羟基的聚磷酸酯和聚己内酯的嵌段聚合物的纳米囊”的公开报道，本项目研究内容在国内外具备新颖性。
获奖情况及鉴定结果
- 已发表的论文： 1. Functionalized Diblock Copolymer of Poly(ε-caprolactone) and Polyphosphoester Bearing Hydroxyl Pendant Groups: Synthesis, Characterization, and Self-Assembly Macromolecules, 2008, 41, 6935-6941 该刊物已被国际科学文献索引（SCI）权威检索收录，影响因子为4.411。 2. 羟基官能化聚磷酸酯与聚己内酯嵌段共聚物的合成与表征 中国化学会第26届学术年会(26th CCS congress)，天津市， 2008年7月12日至16日，会议论文收录并墙报展示 本作品荣获第三届“挑战杯”合锻集团安徽省大学生课外学术科技作品竞赛特等奖
作品所处阶段
- 实验室阶段
技术转让方式
- 所有权有偿转让、 合作开发
作品可展示的形式
- ■图片 ■样品
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 技术特点和优势： 该作品中合成的基于羟基官能化聚磷酸酯和聚己内酯的生物可降解高分子纳米囊，可用于同时包裹亲水性和疏水性药物，并且表面有很多羟基，生物功能化的分子或者配基很容易被键合到高分子纳米囊的表面，来实现对特定癌症细胞主动靶向的作用，可以大大降低化疗药物的副作用，成为一种极具潜力的癌症治疗的新型药剂，有助于癌症治疗的发展。 经济效益与社会效应预测： 目前癌症已成为严重危害人类健康，破坏家庭和社会和谐的因素之一。该产品属于未来纳米药物输送系统两个最大的市场之一的纳米抗肿瘤药物领域。利用生物可降解高分子纳米囊，可用于同时包裹亲水性和疏水性药物，提高药物治疗的效率。在这种体系中，生物功能化的分子或者配基很容易被键合到高分子纳米囊的表面来实现对特定癌症细胞主动靶向的作用，可以大大降低化疗药物的副作用，成为一种极具潜力的癌症治疗的新型药剂。在未来的几年里，该产品若能继续开发并推广，预计会带来良好的经济与社会效益。
同类课题研究水平概述
- 目前国内外用作药物载体研究的纳米材料包括无机纳米材料（如碳纳米管、硅介孔材料）、脂质体，和有机高分子材料，其中包括生物相容性的合成高分子和改性天然高分子材料等。 与脂质体囊泡一样，高分子纳米囊的制备过程也很简单，两亲性聚合物在水溶液中自组装形成粒径均一或较为均一的纳米粒，同样适合输送亲水、疏水等多种药物，亲水性的药物可以包埋在其内腔，疏水性的药物可包埋于由疏水链段形成的囊泡壁中。除此之外，高分子纳米囊还具有以下优势：1）高分子纳米囊的壁更厚而且可以调节，使其具有更好的稳定性和机械强度，膜的通透性更低；2）粒径容易更小（10-50 nm），方便控制，具有更强的组织渗透性；3）容易进行化学修饰，容易稳定其结构，并增强在血液循环中的稳定性和半衰期；容易引入靶向基团，实施主动靶向治疗的策略。如为了增强脂质体在血液循环中的半衰期，避免网状内皮系统的吞噬，通常掺入PEG化的脂质材料来制备隐性脂质体囊泡，但掺入PEG化脂质材料的摩尔比例一般不高于10%，否则会导致脂质体囊泡的破裂而形成胶束；而高分子纳米囊的组成材料可以是均一的，根据化学结构不同，还有可能利用亲水链段末端或侧基进一步修饰。 在生物医学领域，自组装高分子囊泡已经被用作人工细胞器或人工细胞、纳米反应器、DNA载体、血色素载体等的研究。作为药物输送载体，基于两亲性嵌段聚合物的纳米高分子囊泡也日益引起药物控制释放研究领域的关注。Dicher等用生物可降解的聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（PEG-PCL）或聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA），和惰性的聚乙二醇-聚丁二烯嵌段共聚物（PEG-PBD）共混，制备了一系列生物可降解的高分子纳米囊，并用于紫杉醇和阿霉素的药物输送，在体内和体外获得了有吸引力的研究结果。然而，理想的药物输送载体材料，应具有良好的生物相容性，同时又具有良好的生物可降解性能，主动靶向修饰还对载体的结构提出更高的要求。目前，已报道的可形成高分子囊泡的生物可降解高分子材料仅局限于少数几种材料，如聚氨基酸嵌段共聚物，和聚乙二醇和聚酯组成的两亲性嵌段共聚物，而且这些材料的亲水段的端基只有进行特殊保护才能获得可修饰的基团，具有主动靶向输送药物能力的高分子纳米囊的研究工作目前尚未见文献报道。
