基本信息
- 项目名称：
- 脂联素调节实验性自身免疫性脑脊髓炎机制的研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 通过对脂联素调节实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）机制体内、外实验研究，得出以下结论：1.在EAE中脂联素对小鼠具有保护作用，起到抗炎的功能；2.脂联素通过抑制TH17细胞和调节TH1,TH2以及TH17细胞亚群的分化平衡，在EAE等非可控性炎症疾病发生过程中扮演重要角色。本实验数据和结果有助于为治疗人类多发性硬化症提供新思路。
- 详细介绍：
- 炎症是宿主系统对病原体感染以及各种组织损伤等产生的一系列复杂的应答事件。在某些不确定因素的存在下，如持续的或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行，表现为“非可控性炎症”（nonresolving inflammation）状态。非可控性炎症能够引发肥胖症、癌症、多发性硬化、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、哮喘、肠炎和关节炎等多种疾病，同时在这些疾病的病理发生过程中起到重要作用。非可控性炎症发生受多种因素影响，其中炎症控制因子的分泌不足和巨噬细胞及T细胞群体分化转化异常作用突出。越来越多的研究证据显示癌症、胰岛素抵抗和心血管疾病的病理发生与肥胖诱导的炎症有密切关系。脂肪因子是连接免疫和炎症的重要因子，具有多种生理功能。脂联素是外循环中比较丰富的脂肪细胞因子，因其具有抗炎、抗癌、改善胰岛素抵抗及抗动脉粥样硬化活性，成为当前研究的热点。有研究表明血清中脂联素水平在多发性硬化病人中降低，而且经过药物治疗后回到健康水平，这暗示着脂联素可能在多发性硬化病理发生中起到重要作用。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，experimental autoimmune encephalomyelitis）是非可控性炎症疾病多发性硬化（MS ，multiple sclerosis）成熟的动物模型，因其可模拟多发性硬化的病理发生和临床表现而被广泛应用。现普遍认为EAE的病理发生是T细胞（TH1和TH17）介导的非可控性自身免疫性炎症引起的中枢神经系统炎症疾病。目前脂联素抗炎作用的研究多集中在巨噬细胞，单核细胞，树突细胞以及内皮细胞等，而对专业性炎症反应的辅助性T细胞各亚群的作用尚无报道。我们前期实验发现脂联素可通过抑制TH17细胞的分化进而抑制EAE的发生，但脂联素对T细胞介导的自身免疫炎症反应具体的调节机制以及对不同T细胞亚群的影响尚不清楚。本实验通过体内和体外实验研究脂联素对T细胞亚群分化平衡的影响揭示脂联素在调节EAE发生中的保护作用，为脂联素在EAE及多发性硬化等非可控性炎症疾病治疗中的应用提供理论依据。
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撰写目的和基本思路
- 本实验旨在探讨脂联素在调节EAE发生过程中的作用及其对TH细胞分化平衡的调节作用。EAE是研究MS成熟的模型，现多认为EAE的病理发生是TH细胞介导的自身免疫性中枢神经系统炎症疾病。有研究表明血清脂联素水平在MS中降低，且经过药物治疗后回到健康水平，暗示脂联素可能在MS病理发生中起到重要作用。因此，本实验的深入研究，将有助于揭示脂联素调节EAE发生中的作用靶点，为治疗人类多发性硬化症提供新思路。
科学性、先进性及独特之处
- 本实验通过脂联素基因敲除小鼠EAE模型建立分析脂联素对小鼠发病情况及体内T细胞分化的影响；通过TH17细胞体外分化实验研究脂联素对其极化的影响，旨在探讨EAE发生中脂联素对机体的保护作用及对T细胞亚群分化平衡的调节作用，为治疗MS提供新思路。目前脂联素对EAE的影响尚无报道，且对脂联素抗炎的研究多集中在巨噬细胞，单核细胞，树突细胞和内皮细胞等，而对专业性炎症反应的辅助性T细胞各亚群的作用尚无报道。
应用价值和现实意义
- 多发性硬化是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点,好发于青壮年,发病年龄多在20～40岁，具有高致残率、高复发性的特点,部分患者病情呈进行性加重。迄今尚无肯定有效的治愈办法。有研究表明脂联素在MS的发生中对机体具有保护作用。因此，对脂联素调节EAE发生过程中对机体的保护作用及其作用靶点，将有助于为人类多发性硬化症的治疗提供新思路。
学术论文摘要
- 摘要：目的：探讨脂联素在调节小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎发生过程中的作用，为治疗人类多发性硬化症提供新思路。方法：（1）通过脂联素基因敲除小鼠EAE模型的建立分析脂联素对小鼠发病情况及体内T细胞分化的影响；（2）通过TH17细胞体外分化实验研究脂联素对TH17细胞极化的影响。结果：脂联素基因敲出后EAE发病率及发病严重程度增加，小鼠脊髓炎症加剧，巨噬细胞、CD3+和CD4+T细胞浸润明显增加，炎症相关因子TH1因子IFN-γ和TH17因子IL-17,IL-6等表达水平显著升高；淋巴结中炎症相关因子IFN-γ,IL-6,IL-17,IL-22等及TH1,TH17转录因子表达水平显著升高。在体外TH17极化实验中发现脂联素可以在蛋白质水平和mRNA水平上抑制TH17分化过程中的IL-6和IL-17的表达，同时下调其转录因子RORγt和STAT3的表达。结论：在EAE中脂联素对小鼠具有保护作用，起到抗炎的功能；脂联素通过抑制TH17细胞和调节TH1,TH2以及TH17细胞亚群的分化平衡，在EAE等非可控性炎症疾病发生过程中扮演重要角色。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 无
参考文献
- [1] Carl Nathan et al.Nonresolving inflammation. Cell. 2010, 140:871-882. [2] Herbert Tilg et al. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nature Reviews of Immunology.2006,6:772-783 [3] Musabak U et al. Serum Adiponectin,TNF-alpha,IL-12p70, and IL-13 Levels in Multiple Sclerosis and the Effects of Different Therapy Regimens. Neuroimmunomodulation. 2010 Aug 17,18(1):57-66. [4] Stromnes IM, et al. Active induction of experimental allergic encephalomyelitis. Nature Protocols. 2006, 1(4):1810-19 [5] Sanna V et al. Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J Clin Invest. 2003 Jan, 111(2):241-50 [6] Cavusaglu E et al. Adiponectin is an independent predictor of all cause mortality , cardiacmortality , and myocardial infarction in patients presenting with chest pain . Eur Heart J .2006, 27( 19 ) : 2300- 2309
同类课题研究水平概述
- 脂联素是外循环中比较丰富的脂肪细胞因子，因其具有抗炎、抗癌、改善胰岛素抵抗及抗动脉粥样硬化活性，成为当前研究的热点。有研究表明血清中脂联素水平在多发性硬化病人中降低，而且经过药物治疗后回到健康水平，这暗示着脂联素可能在多发性硬化病理发生中起到重要作用。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，experimental autoimmune encephalomyelitis）是非可控性炎症疾病多发性硬化（MS，multiple sclerosis）成熟的动物模型，因其可模拟多发性硬化的病理发生和临床表现而被广泛应用。现普遍认为EAE的病理发生是T细胞（TH1和TH17）介导的非可控性自身免疫性炎症引起的中枢神经系统炎症疾病。 脂联素的抗炎作用已经在巨噬细胞，内皮细胞，单核细胞等不同细胞和不同条件下得到证实。早期研究证实脂联素在内皮细胞中的抗炎作用是通过抑制TNF-α诱导的黏附因子的表达，和抑制NF-κB的激活以及对巨噬细胞的功能的影响实现的。脂联素还可以诱导人单核细胞，巨噬细胞和树突细胞分泌抗炎因子IL-10（interleukin-10，白介素-10）和IL-1β受体，并破坏人巨噬细胞产生干扰素IFN-γ。同时脂联素还可以通过促进巨噬细胞清除坏死细胞而减轻炎症反应。在动脉粥样硬化研究中脂联素还显示清楚的抗炎作用。但是近期慢性结肠炎研究中发现脂联素基因敲除的小鼠可以保护慢性炎症的发生，因而在结肠炎中，脂联素显示了与动脉粥样硬化中相反的作用，具有促炎功能。脂联素具有促炎和抗炎的调节机制尚不清楚。研究显示，脂联素对炎症的影响根据其蛋白质聚合体的不同而不同，因此脂联素在某些条件下还显示出促炎作用。 高分子量的脂联素具有促炎作用，可刺激人单核细胞和白细胞系分泌炎症因子IL-6，而且不能抑制LPS诱导的IL-6分泌，但是低分子量的脂联素却具有抗炎作用，能够抑制LPS刺激的IL-6分泌并刺激IL-10的分泌。因此，脂联素的对炎症发生的作用存在不同的途径，其具体作用可能需要根据不同的条件进行具体的研究。以上有关抗炎的研究也多集中在巨噬细胞，单核细胞，树突细胞以及内皮细胞等。脂联素对T细胞介导的EAE以及对不同T细胞亚群的影响尚不清楚，尤其是其对专业性炎症反应的辅助性T细胞TH17亚群的作用尚无报道。
