基本信息
- 项目名称：
- 新型光学纯的胡椒醛基氮杂环丙烷氨基醇手性配体的合成与表征
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 能源化工
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 以便宜、易得的L-丝氨酸和胡椒醛为原料，经酯化、缩合、还原氨化和格氏反应。成功地合成了胡椒醛基氮杂环丙烷氨基醇手性配体，并对这种新型的手性配体进行了IR、1H NMR、13C NMR、HPLC等结构表征。该合成方法路线短、步骤少、反应条件温和，产率较高，成本较低，为其工业化生产奠定了科学基础。这种手性配体未见文献报道，发展了氨基醇配体的新成员。其在不对称反应中的催化效果正在进一步的实验之中。
- 详细介绍：
- 手性是物质在不同层次所具有的内在的普遍的特征[1]。手性是三维物体的基本属性。自从Pasteur 在100多年前得到手性化合物单一对映体后，手性化合物的神奇作用逐渐被人们所关注。在生物体中具有重要生理意义的活性物质大多数都是具有旋光性的，生物大分子如蛋白质、多糖、核酸和酶，小分子如氨基酸、单糖等，几乎都是手性的。这些手性化合物具有两个对映体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很象人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 手性因素在化学、生物学及其它多种学科和技术领域中起了极其重要的作用。随着自然演变，生命的产生和发展，在生物体内的手征性成为普遍现象。自然界往往对一种手性有偏爱，例如，在自然界中存在的糖为D型，氨基酸为L型，而核酸的螺旋构象则全为左旋的。分子的手性是四面体碳原子构成的有机化学中的重要概念[2]。 很多生理现象的产生都源于分子手性的精确识别和严格匹配[3]，这种授体与受体的对映体之间都以不同的方式参与作用，并产生不同的效果。如在药物中，对映体可能表现不同的药理活性，人体内的受体只有和药物中具有正确构型的异构体发生作用时，才能产生人们所需要的药理活性。药物的有效生物活性也与手性立体结构密切相关。经过多年来对许多手性化合物的对映异构体进行深入研究，认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常重要的关系，一般手性药只有其中一个对映体具有生理活性。含手性结构药物的2个对映体，其生物活性往往存在很大差异，可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作用或毒性手性技术与生物催化[4]。例如β-受体阻断药(S)-普萘洛尔(propranolol)比其(R)-异构体的活性高98倍。 不对称催化可分为不对称生物酶催化和化学催化。而化学催化又可分为有机金属催化和有机小分子催化。其中有机金属催化因其反应条件温和、反应效率高等特点，受到人们的广泛关注。自1966年Nozaki等人用西夫碱铜配合物首次实现了均相不对称催化的环丙烷化以来，通过有机金属催化剂进行的不对称催化反应成为近三十年来化学研究中最活跃的领域之一，并取得了很大的成功，相继有一批优秀的不对称催化体系应用于工业生产中。例如，Takasago公司利用BINAp-Rh催化亚胺的不对称异构化反应技术，1983-1996年共生产近3万吨薄荷醇及其中间体，而仅消耗掉手性配体250公斤;利用BINAP-Ru催化酮的不对称氢化反应是生产β-内酰胺类抗生素类药物中间体的关键技术之一，年产量超过40吨；Novartis公司运用Togni和spindler的不对称氢化技术，从1996年开始生产以单一对映体为主的除草剂，年产量超过一万吨，在除草效率不变的情况下，除草剂用量减少40%，既节约了原材料，又减少对环境的污染；Chirex公司运用Jacobsen等人的环氧化合物动力学技术生产手性环氧化物和手性邻二醇化合物，使该公司的生产成本大大降低等等。由此可见，不对称催化技术是未来手性药物等精细化学品合成的关键技术，而这一技术的巨大应用又进一步带动了整个化学学科的发展。2001年的Nobel化学奖授予了Monsanto公司的Knowles博士、名古屋大学的Noyori教授和Seripps研究所Sharpless教授，以表彰他们在不对称催化研究方面所作出的卓越贡献。[5] 催化合成是对映选择性制备光学活性产物的有效手段。近年来，利用手性催化剂催化的不对称合成在基础研究和工业应用方面取得了很大的发展。由于均相催化剂具有易流失，分离回收困难，操作复杂，不适于连续化操作等缺点，用非均相催化剂进行不对称合成逐渐成为有机合成学科中一个极为重要且富有活力的研究领域。非均相催化剂主要有两种类型；一、高分予或无机材料固载的手性催化剂，二、由于性小分子本身聚合而成的大分子(dendrimer)。在此，我们主要讨论高分子负载的手性催化剂。 利用高分子负载的手性催化剂要获得高的立体选择性，必须具备以下三点：从化学角度讲，高分子载体对反应试剂必须惰性；小分子催化剂被担载到高分子上后仍具有较好的灵活移动性（可通过在低分子手性催化剂与高分子载体骨架间引入长的手臂或间隔链的方法来实现）；载体的极性与反应试剂及溶剂相当。 高分子负载手性催化剂早在1932年就有人探索过，但催化反应因光学收率太低而未引起足够的重视。随后的几十年陆续有人做了这方面的工作。1972年Kawana[6]首次报道了固相不对称合成的研究，即在连有手性糖连接分了的聚合物载体上合成具有光学活性的苯基乳酸，其产率和光学纯度均高于液相方法。此后，固相不对称合成的研究逐渐增多．并成为有机化学中的研究热点之一。 1.2手性催化剂[5] 手性催化剂可以是来自于天然的酶，也可以是人工合成的分子。通过酶催化的反应，通常具有很高的选择性而得到一种手性分子的对映体，其缺点是适用范围小，而获得另一类对映体比较困难。而人工合成的手性分子催化剂则可以克服郑州大学博士学位论文酶催化剂的缺点，有时能够达到甚至超过酶催化的水平。手性分子催化剂是由活性的金属中心和手性配体构成。金属中心决定催化剂的反应活性，手性配体则控制立体化学，即对映选择性。因此手性催化剂的设计既是一个结构工程，又是一个功能工程。 对于不对称催化而言，虽然不乏成功的先例，但是目前所面临的问题仍然是催化剂的效率和催化剂通用性。尽管已经有成百上千种优秀的手性分子催化剂被合成出来，但没有任何一种手性催化剂是通用的，而且是一种手性催化剂往往只一类或几类反应有效，甚至只能对一类反应中的某些底物有效。产物的光学活性主要取决于催化剂的手性环境，而催化剂的手性环境在很大程度上取决于手性配体的性质。因此新型手性配体和新型手性催化剂的设计、合成就成了研究催化不对称反应的永恒主题。 新型手性配体和新型手性催化剂的设计所遵循的原则是:催化效率和选择性高、适用范围广、结构简单、原料易得、合成方便、容易回收、不污染环境。 手性化合物的合成是当代有机化学研究的热点和前沿[7]，而催化不对称合成是实现手性增值的有效的方法。手性β-氨基醇分子中具有配位能力强的N原子和O原子可与多种元素形成络合物，因此在不对称催化反应中是常用的和优秀的配体和催化剂[8]。β-氨基醇配体是二乙基锌对醛的不对称加成反应中研究的较为广泛，也是应用最为成功的手性配体之一。手性氨基醇在自然界广泛存在，某些天然有机化合物本身就是氨基醇，此外以脯氨酸、蛋氨酸等有机物为原料也很容易转化为β-氨基醇。高活性的手性β-氨基醇配体有两种来源途径：一种以廉价易得的天然手性化合物衍生而来；另一种是经通过化学反应和构型转化的手性源合成法获得光学活性物质[9]。用廉价易得的起始原料经过简单的路径合成高活性的手性催化剂，是降低手性催化剂研发成本的重要途径之一，也是不对称催化反应向工业化转化的必然要求，因而是手性催化剂研究所面临的巨大挑战。天然的氨基酸来源丰富，廉价易得，是发展高效的手性β-氨基醇配体的良好的原材料之一。以天然的L-丝氨酸出发，设计合成新型β-氨基醇配体。
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撰写目的和基本思路
- 目的：为了寻找催化效率高和通用性好的手性催化剂。 基本思路：天然的氨基酸来源丰富，廉价易得，是合成高效手性β-氨基醇配体的良好的原材料之一。以天然的L-丝氨酸出发，设计合成新型β-氨基醇配体,然后测试其在不同反应类型中的催化活性。
科学性、先进性及独特之处
- 科学性：通过参考大量类似的合成文献，设计出切实可行的实 验路线。 先进性及独特之处：所合成的手性配体目前尚无文献报道。
应用价值和现实意义
- 实际应用价值：催化不对称合成以实现手性增值。 现实意义：催化合成药物中间体。
学术论文摘要
- 以L-丝氨酸为手性源，经酯化、缩合、还原氨化和格式反应,成功地合成了胡椒醛基氮杂环丙烷氨基醇手性配体，并对这种新型的手性配体进行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等结构表征。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 进行了IR、1H NMR、13C NMR、HRMS、HPLC、XRD等结构表征。
参考文献
- [1] 宋庆宝，东宇. 二茂铁手性膦配体研究的一些新发展[J]. 有机化学, 2007, 1: 234. [2] 宓爱巧，王朝阳，蒋耀忠，黄志镗. 手性催化剂的结构及其反应性能[J]. 合成化学,1994,2:2. [3] 李月明, 范清华, 陈新滋 著. 不对称有机反应[M]. 化学工业出版社, 2005. [4] 孙志浩. 手性技术与生物催化[J]. 生物加工过程. 2004, 2(4): 6~16. [5] 王敏灿. 新颖二茂铁基氮杂环丙醇手性配体的设计、合成及其在催化不对称反应中的应用研究[D]. 郑州：郑州大学化学系，2004 [6] Kawana M,Emoto S.Tetrahedron Lett. ,1972,48,4855 [7] 吴毓林，麻生明，戴立信． 现代有机合成化学进展 [M]． 北京：化学工业出版社， 2005． [8] 翁文，周宏英，傅宏祥，等． 手性氨基醇在不对称催化中的应用及新进展 [J]． 有机化学， 1998, 18(6)：509． [9] 张生勇，郭建权. 不对称催化反应 [M]． 北京：科学出版社, 2002. [10] Wang, M.-C.; Wang, D. -K.; Zhu, Y.; Liu, L. -T.; Guo, Y. -F. Tetrahedron: Asymmetry ,2004, 15, 1289.
同类课题研究水平概述
- 手性是物质在不同层次所具有的内在的普遍的特征。手性是三维物体的基本属性。自从Pasteur 在100多年前得到手性化合物单一对映体后，手性化合物的神奇作用逐渐被人们所关注。人们可以从消旋体折分、不对称合成、酶催化反应或动力学拆分等途径来得到对映体纯化合物。从1894年E.Fisher首先使用“手性合成”这个术语到1966年日本的Nozaki研究小组首先实现金属催化下的不对称合成，至今，一整套的有机立体化学理论、不对称合成方法和立体化学监测分析手段已经建立起来并且在继续研究、不断的完善。皇家科学院宣布将2001年诺贝尔化学奖奖颁予手性化合物合成研究的科学家,标志着未来手性合成是化学尤其是有机化学发展的重要领域，正如许多科学家早就指出的:不对称催化合成反应是合成领域里几十年来最重要的发现。现在手性化合物的应用更多的应用是在医药领域，有很多公司专门生产手性小分子砌块以满足手性药物合成的需要。我国从上世纪八十年代初开始不对称催化合成方面的研究，总的来说起步较国际晚，在这方面明显落后于国外，为此我们更应该大力发展手性技术的研究。
