基本信息
- 项目名称：
- 大黄素衍生物的合成及体外抗流感病毒活性研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 将莽草酸通过哌嗪连接子与大黄素的3位酚羟基连接得到3个大黄素-莽草算偶联物。采用细胞培养技术, 以病毒唑为阳性对照药, 比较观察目标产物对流感病毒引起的细胞病变(CPE) 的抑制作用。合成了3个新型大黄素-莽草酸偶联物，研究表明：大黄素-莽草酸偶联物在MDCK 细胞中对流感病毒有抑制作用。
- 详细介绍：
- 目的：以大黄素为先导化合物设计并合成大黄素-莽草酸偶联物，以期找到毒性低，抗流感活性更强的药物。方法：将莽草酸通过哌嗪连接子与大黄素的3位酚羟基连接得到3个大黄素-莽草算偶联物。采用细胞培养技术, 以病毒唑为阳性对照药, 比较观察目标产物对流感病毒引起的细胞病变(CPE) 的抑制作用。结果：合成了3个新型大黄素-莽草酸偶联物，结构经1H NMR和MS测试确证，目标产物抗流感病毒的半数有效浓度( IC50)分别 为125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且对流感病毒的抑制作用存在一定的量剂关系。结论：大黄素—莽草酸偶联物在MDCK 细胞中对流感病毒有抑制作用。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 本作品利用药物化学拼合原理，将具有抗SARS病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇B3 病毒、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )和乙肝病毒(HBV )活性的大黄素与具有抗禽流感活性化合物莽草酸通过不同长度的碳链偶联，然后研究产物的抗流感病毒活性，以期找到生物利用度更高，抗流感病毒活性更强的先导化合物。
科学性、先进性及独特之处
- 通过查阅国内外文献，大黄素与莽草酸偶联未见文献报道，本作品利用药物化学拼合原理，首次将多种抗病毒药中草药中的有效成分大黄素与具有抗禽流感活性的莽草酸偶联，研究偶联碳链的长短对抗流感病毒的构效关系，期望通过对大黄素结构修饰，发现生物利用度更高，抗流感活性更强的药物，为开发新型抗流感药物提供一些有益的参考。
应用价值和现实意义
- 从传统药物和天然资源中寻找有效成分，进行人工合成或以此为先导化合物来合成一系列衍生物，从中找出有效药物是当前新药研究和开发中一个很重要的方向。当前甲型H1NI流感正在全球迅速蔓延，为了寻找抗甲型H1NI流感病毒的有效药物，本作品对具有广谱抗病毒作用的传统中药大黄中的有效成分大黄素进行结构修饰，然后研究产物的抗流感病毒作用，这对开发我国中草药资源，研发抗流感病毒新药具有一定的价值和意义。
学术论文摘要
- 目的：以大黄素为先导化合物设计并合成大黄素-莽草酸偶联物，以期找到毒性低，抗流感活性更强的药物。方法：将莽草酸通过哌嗪连接子与大黄素的3位酚羟基连接得到3个大黄素-莽草算偶联物。采用细胞培养技术, 以病毒唑为阳性对照药, 比较观察目标产物对流感病毒引起的细胞病变(CPE) 的抑制作用。结果：合成了3个新型大黄素-莽草酸偶联物，结构经1H NMR和MS测试确证，目标产物抗流感病毒的半数有效浓度( IC50)分别 为125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且对流感病毒的抑制作用存在一定的量剂关系。结论：大黄素—莽草酸偶联物在MDCK 细胞中对流感病毒有抑制作用。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 合成了3个新型大黄素衍生物，结构经1H NMR和MS测试确证，目标产物抗流感病毒的IC50分别 为125.3, 143.6 和133.7μg/mL，且对流感病毒的抑制作用存在一定的量剂关系。
参考文献
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同类课题研究水平概述
- 据文献报道大黄素是多种中草药中的有效成分，具有广谱抗病毒作用, SARS病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇B3 病毒大、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )、乙肝病毒(HBV ) 等均有一定的抑制作用, 此外还具有抗肿瘤、调节免疫、利胆退黄、抗炎抑菌等多种药理作用。 对大黄素的化学修饰研究最多的位点是6位甲基，一般是先将1，3，8位三个羟基用甲基或乙酰基保护，然后对6位甲基进行化学修饰，最后将保护基选择性地脱除。其中比较有代表性的是Masao Koyama等人的工作，他们在对大黄素的6位甲基进行溴代后，引入了一系列含氮侧链。Bernd Lackner等人将大黄素的6位甲基变为醛基后，采用微波法引入两个含氮杂环（苯并唑和苯并噻唑），然后将三个甲氧基保护基同时脱除。中山大学的陆豫[136]等人在前人工作的基础上，也在大黄素的6位引入了一些含氮侧链。而沈阳药科大学的张伟等人则是采用微生物法，在大黄素的羟基未被保护的情况下，直接将6位甲基转变为羟甲基。活性研究显示，在大黄素的衍生物中，1位和8位有保护基的化合物无法插入DNA，脱除其中一个保护基的化合物在一定程度上能与DNA作用，而两个保护基都脱除的化合物则能很好地插入DNA。同时，以小鼠白血病L1210和人白血病HL-60细胞株为研究对象，引入含氮侧链后得到的化合物的抗肿瘤活性与母体大黄素相比，大多数都得到了不同程度的提高。 Katja S Daub等人在大黄素的三个羟基未被保护的情况下，采用一锅法，直接与碘芳香基二乙酸酯反应，在3位羟基处引入一系列芳香环。 对大黄素的化学修饰大部分都是研究其抗肿瘤活性，而对于抗流感病毒研究未见报道。
