基本信息
- 项目名称：
- XIAP抑制剂的合理设计及虚拟筛选新策略
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本课题通过对不同分子模拟对接软件的试验，探究出更优的策略来预测Ｘ染色体连锁的凋亡抑制蛋白（XIAP）与其小分子抑制剂之间的结合自由能及结合构象，为XIAP抑制剂和抗肿瘤药物的设计提供依据。本次实验中，我们探究了一种快速准确的计算策略，可以用于XIAP抑制剂的设计与筛选。
- 详细介绍：
- 染色体连锁的凋亡抑制蛋白XIAP的BIR3结构域是研发抗癌新药的有效靶点。基于分子结构的虚拟筛选是发现新的先导化合物一种快速的方法，对于此方法，能够准确预测结合构象和自由能是很重要的。本次实验中，我们探究了一种快速准确的计算策略：使用对接软件程序Molegro Virtual Docker、以Smac（线粒体释放的第二种caspase激活剂）的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)为药效团预测31个化合物分子与XIAP BIR3结构域的结合构象，并使用软件Autodock Score 4.0计算结合自由能。结果分析结合自由能的预测值和实验值之间的线性回归系数r2是0.673，代表了此种策略有较好的结构活性预测能力。这种新的策略可以用于XIAP抑制剂的设计与筛选。据了解，这是首次以AVPI肽段为药效团对XIAP抑制剂模拟对接的探究。
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作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 目的：探究出更优的策略来预测Ｘ染色体连锁的凋亡抑制蛋白（XIAP）与其小分子抑制剂之间的结合构象。思路：以结构设计合理的小分子XIA抑制剂为对象，试用实验室条件允许的模拟对接软件对这些小分子化合物和XIAP BIR3结构域进行分子对接,找出预测性能最优的软件。进一步优化对接方法，在此基础上，计算其结合自由能的预测值和实验值之间的相关系数，从而验证此种策略是否适用。
科学性、先进性及独特之处
- 科学性：虚拟筛选有较强的理论和实验基础，并已有很多药物进入临床试验以及市场。 先进性：虚拟药物筛选是将筛选过程放于计算机上模拟，进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选,针对性强，极大减少了药物开发成本。 独特之处：此领域的研究者多致力于对预测自由能的打分方程的改进，而以Smac AVPI肽段为药效团对XIAP小分子抑制剂进行构象搜索，是本项目在方法和思路上的一个创新点。
应用价值和现实意义
- 通过对预测XIAP与其抑制剂之间结合能力方法的探究，可以利用本实验探究出的新策略有效地从天然药物数据库中筛选出一些打分较高的化合物作为先导化合物，并对抗癌药物分子的合理设计提供有利信息，以期为抗肿瘤药物的研发及肿瘤治疗提供有利资源。
学术论文摘要
- 摘要 染色体连锁的凋亡抑制蛋白的BIR3结构域是研发抗癌新药的有效靶点。基于结构的虚拟筛选是发现新的先导化合物一种快速的方法，对于此方法，能够准确预测结合构象和自由能是很重要的。本次实验中，探究了一种快速准确的计算策略：我们使用对接软件程序Molegro Virtual Docker、以Smac的AVPI肽段(Ala1-Val2-Pro3-Ile4)为药效团预测31个化合物分子与XIAP BIR3结构域的结合构象，并使用软件Autodock Score 4.0计算结合自由能。结果分析结合自由能的预测值和实验值之间的线性回归系数r2是0.673，代表了此种策略有较好的结构活性预测能力。这种新的策略可以用于XIAP抑制剂的设计与筛选。据了解，这是首次以AVPI肽段为药效团对XIAP抑制剂模拟对接的探究。
获奖情况
- 2009兰州大学创新创业行动计划生命科学类第一名 2009兰州大学创新创业行动计划优秀论文一等奖
鉴定结果
- 兰州大学创新创业行动计划优秀论文一等奖
参考文献
- 分子对接技术，通过搜索配体与受体的可能结合模式，对这些可能结合的模式进行打分并比较。用于研究配体-受体复合物的结合模式，预测受体-配体的结合能力，指导先导化合物的合成改造和优化，寻找和发现新的先导化合物。 Reference: 1.Morris, G. M.; Goodsell, D. S.; Halliday, R. S.; Huey, R.; Hart, W. E.; Belew, R. K.; Olson, A. J., Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function. Journal of Computational Chemistry 1998, 19 (14), 1639-1662. 2.Thomsen, R.; Christensen, M. H., MolDock: A New Technique for High-Accuracy Molecular Docking. Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49 (11), 3315-3321. 3.Trott, O.; Olson, A. J., AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry 2009, 9999 (9999), NA. 4.Yang, C.-Y.; Sun, H.; Chen, J.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, S., Importance of Ligand Reorganization Free Energy in Protein−Ligand Binding-Affinity Prediction. Journal of the American Chemical Society 2009, 131 (38), 13709-13721.
同类课题研究水平概述
- X染色体连锁的凋亡抑制蛋白XIAP被认为是凋亡抑制蛋白IAPs家族中对细胞凋亡抑制作用最强的蛋白, 主要由N端的3 个BIR结构域(BIR1、BIR2 和BIR3)和一个C端的RING锌指结构域组成。研究发现,过度表达的XIAP对caspases的抑制是导致肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性的重要原因之一, 而应用一些XIAP 抑制剂可增强抗肿瘤药的疗效，因此,抑制XIAP 与caspase的结合有望成为治疗癌症和克服肿瘤细胞耐药性的新途径，有效辅助肿瘤治疗。 结构和生化方面的研究表明，天然XIAP负调节因子Smac（second mitochondrial derived activatoof caspase）可拮抗XIAP对caspase 的抑制活性。人们根据负调节因子拮抗 XIAP的原理正在研究XIAP抑制剂，BIR3抑制剂是目前研究最多的一类XIAP 抑制剂,主要分为Smac类似物和非肽类小分子化合物两类。 目前发现许多天然药物具有抗肿瘤作用。随着细胞生物学、分子药理学、肿瘤药理学研究的发展,针对细胞和分子靶点的天然药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。非肽类小分子抑制剂是基于BIR3的结构进行分子设计或虚拟筛选得到的化合物。XIAP作为抗肿瘤药物靶标,通过基于结构的药物设计以及对化合物库的筛选,一些小分子XIAP 抑制剂被发现并正在向临床研究阶段推进。Nikolovska-Colesk 等以Smac与XIAP 的BIR3 结构域相互作用的模型为基础,通过计算机筛选天然产物库中的8821种化合物, 得到了能与XIAP BIR3结构域Smac结合位点相结合的化合物酸藤子酚。体外实验证明,酸藤子酚能够抑制XIAP 高表达的前列腺癌细胞的生长,引起癌细胞凋亡,而对正常的前列腺上皮细胞及成纤维细胞几乎没有影响。这些小分子抑制剂临床前的研究结果展现了这些化合物进一步发展为临床肿瘤治疗药物的前景。 基于Smac AVPI肽段的药效团对天然化合物数据库进行小分子的构象搜索和筛选，从而筛选XIAP抑制剂的先导化合物。据我们所了解，在此领域还未有进行尝试。
