基本信息
- 项目名称：
- 具有抗动脉粥样硬化作用的新型阿魏酸一氧化氮杂合体的设计、合成以及生物活性研究
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本作品设计合成了一种新的药物实体，使其既具有清除体内自由基的作用，又具有在体内释放内皮血管舒张因子以保护血管内皮细胞的作用。作品利用拼合原理，采用化学合成方法将阿魏酸分别与三类一氧化氮供体结合，并利用相关实验进行活性筛选。研究发现阿魏酸与苯磺酰基呋咱氮氧化物结合生成的药物杂合体具有较强的抗氧化活性、一氧化氮释放能力以及较强的血管舒张能力，可作为新型抗动脉粥样硬化先导药物以进行进一步深入研究。
- 详细介绍：
- 动脉粥样硬化对于心脑血管疾病的发生、发展以及恶化具有非常重要的影响，动脉硬化能引起局部血管堵塞，继而引发严重的心脑血管疾病例如高血脂、高血压等，更严重的血管堵塞如果发生在脑部，会引起大脑神经细胞由于得不到氧气与养料的供应而出现神经纤维的损伤继而引发脑中风、脑血栓、老年痴呆等疾病。 因此有效缓解动脉粥样硬化对于预防心脑血管疾病具有非常重要的积极意义。研究发现，动脉粥样硬化发生过程中，经常伴随着低密度脂蛋白的增加，低密度脂蛋白受到体内过多自由基的氧化损伤，继而引起体内对心血管具有重要保护功能的血管内皮舒张因子（NO）的破坏损伤。 因此设计合成一种新的药物实体使其在体内一方面既可以发挥抗氧化作用以清除体内过多的自由基，另一方面又可以在体内释放内皮血管舒张因子（NO）而发挥对血管内皮细胞的保护作用。 本作品在实施过程中，考虑到合成的既有抗氧化作用清除自由基又能释放NO的药物新实体所要面对的是需要长期服用药物以便进行预防的病人，因此，新药物实体的安全性非常重要。本作品在寻找抗氧化活性分子时考虑到中药在临床使用中具有毒副作用比较低的安全性优点，因此选择了在当归和川芎中含量丰富的天然抗氧化活性成分阿魏酸作为新药物实体的一分子，以保证药物分子在体内释放抗氧化分子阿魏酸时，对人体具有安全性。 在考虑一氧化氮供体成分时，本作品选择了临床上安全有效的三类一氧化氮供体分子作为新药物实体的另外一部分，分别是硝酸酯类、苯基呋咱氮氧化物和苯磺酰基呋咱氮氧化物。 在考虑药物生物利用度时，本作品设计合成的新药物实体阿魏酸由于暴露的两个酚羟基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供体部分具有比较强的酯溶性，这样两部分通过拼合原理合成在一起，保证了新药物实体具有一定的水溶性和酯溶性，可以保证药物的生物利用度。 最后，本作品通过结合传统中药当归、川芎的活性成分阿魏酸与一氧化氮合成新的药物实体发挥抗动脉粥样硬化的作用，不仅发挥了传统中药活性成分在防治疾病方面的优势，同时也为我国宝贵的中药资源的科学开发利用提供了新的示范。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 动脉粥样硬化能引起局部血管堵塞，继而引发严重的心脑血管疾病，还可能引发脑中风、脑血栓等疾病。因此有效缓解动脉粥样硬化对于预防心脑血管疾病具有非常重要的意义。动脉粥样硬化发生过程中，低密度脂蛋白受到体内过多自由基的氧化损伤，继而引起体内血管内皮舒张因子破坏损伤。因此设计合成一种新的药物实体，使其一方面清除体内过多的自由基；另一方面在体内释放内皮血管舒张因子，其对保护血管内皮细胞具有非常重要的意义。
科学性、先进性及独特之处
- 本作品设计合成的新药物实体既有抗氧化作用又能释放NO。作品选择了天然抗氧化活性成分阿魏酸作为药物实体的一分子，另外选择了临床上安全有效的三类一氧化氮供体分子作为另一部分。本作品设计合成的新药物实体由于阿魏酸两个暴露的酚羟基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供体部分具有比较强的脂溶性，这样两部分通过拼合原理合成在一起，保证了新药物实体具有一定的水溶性和脂溶性，这样可以确保药物具有较好的生物利用度。
应用价值和现实意义
- 近年来，由于动脉粥样硬化而引发的心脑血管疾病已经成为导致人类死亡的第一病因。因此通过药物防止动脉粥样硬化对于提高人类健康水平具有非常重要的现实意义。本作品创新性地结合了传统中药中的活性成分阿魏酸与一氧化氮合成新的药物实体，发挥抗动脉粥样硬化的作用，该药物实体可作为新型抗动脉粥样硬化药物进行进一步研究。本作品发挥了传统中药活性成分在防治疾病方面的优势，也为我国中药资源的科学开发利用提供了新的示范。
学术论文摘要
- 目的：设计合成一种新的药物实体，使其既具有清除体内自由基的抗氧化作用，又具有在体内释放内皮血管舒张因子（NO）以保护血管内皮细胞的作用。方法：首先利用拼合原理，采用化学合成方法将阿魏酸分别与三类一氧化氮供体结合；接着采用DPPH法和脂质过氧化法测定化合物的抗氧化活性；并通过测定亚硝酸盐来反映一氧化氮的释放量；最后通过PGF2介导的猪肺动脉舒张实验测定化合物的体外血管扩张性能。结果：发现阿魏酸与苯磺酰基呋咱氮氧化物结合生成的药物杂合体具有较强的抗氧化活性、一氧化氮释放能力以及较强的血管舒张能力。结论：阿魏酸与苯磺酰基呋咱氮氧化物杂合体可作为新型抗动脉粥样硬化先导药物以进行进一步深入研究。
获奖情况
- 无
鉴定结果
- 无
参考文献
- 1. Napoli, C.; de Nigris, F.; Williams-Ignarro, S.; Pignalosa, O.; Sica, V.; Ignarro, L. J. Nitric Oxide 2006, 15, 265. 2. Cherubini, A.; Vigna, G. B.; Zuliani, G.; Ruggiero, C.; Senin, U.; Fellin, R. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 2017. 3. Praticò, D. Atherosclerosis 2005, 181, 215. 4. Cena, C.; Boschi, D.; Tron, G. C.; Chegaev, K.; Lazzarato, L.; Di Stilo, A.; Aragno, M.; Fruttero, R.; Gasco, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5971. 5. Boschi, D.; Tron, G. C.; Lazzarato, L.; Chegaev, K.; Cena, C.; Di Stilo, A.; Giorgis, M.; Bertinaria, M.; Fruttero, R.; Gasco, A. J. Med. Chem. 2006, 49, 2886. 6. Cena, C.; Chegaev, K.; Balbo, S.; Lazzarato, L.; Rolando, B.; Giorgis, M.; Marini, E.; Fruttero, R.; Gasco, A. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5199.
同类课题研究水平概述
- 一、动脉粥样硬化严重威胁人类健康 随着我国膳食结构改变、吸烟人数上升、人口老龄化等因素影响，动脉粥样硬化发病率呈上升趋势。 在心脑血管系统疾病方面，动脉粥样硬化能引起局部血管堵塞，继而引发严重的心脑血管疾病，还可能引发脑中风、脑血栓等疾病。因此有效缓解动脉粥样硬化对于预防心脑血管疾病具有非常重要的意义。动脉粥样硬化发生过程中，低密度脂蛋白受到体内过多自由基的氧化损伤，继而引起体内血管内皮舒张因子破坏损伤。因此设计合成一种新的药物实体，使其一方面清除体内过多的自由基；另一方面在体内释放内皮血管舒张因子，其对保护血管内皮细胞具有非常重要的意义。 二、传统抗动脉粥样硬化药物由于副作用不宜长期服用 随着人们对动脉粥样硬化了解的深入，抗动脉粥样硬化药物也不断发展。针对动脉粥样硬化主要动因的药物如羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂、抗脂质氧化剂以及血管紧张素转换酶抑制剂等也已逐渐成为抗动脉粥样硬化的主要药物。 目前的研究认为他汀类药物能够稳定并逆转斑块，降低血脂，显著减少心血管疾病，抑制血小板聚集与抗血栓，改善内皮功能，并具有强有力的抗炎功效。但他汀类药物可能存在损伤肝脏和肾脏，并造成肌肉疼痛等副作用。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）有重要的抗动脉粥样硬化作用。但ACEI和ARB在临床使用中发现具有引起咳嗽、肾功能衰退、蛋白尿、高血钾症、低血压、肝功异常、味觉和胃肠功能紊乱等副作用。 三、新型的既能抗氧化又能释放NO的药物对预防动脉粥样硬化具有积极意义 本作品在实施过程中，考虑到该药物实体所要面对的是需要长期服用药物的病人，故新药物实体的安全性非常重要。本作品在寻找抗氧化活性分子时考选择了在当归和川芎中含量丰富的天然抗氧化活性成分阿魏酸作为新药物实体的一分子，以保证药物释放抗氧化分子阿魏酸的效果，并确保安全性。 本作品设计合成的新药物实体既有抗氧化作用又能释放NO。作品选择了天然抗氧化活性成分阿魏酸作为药物实体的一分子，另外选择了临床上安全有效的三类一氧化氮供体分子作为另一部分。本作品设计合成的新药物实体由于阿魏酸两个暴露的酚羟基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供体部分具有比较强的脂溶性，这样两部分通过拼合原理合成在一起，保证了新药物实体具有一定的水溶性和脂溶性，这样可以确保药物具有较好的生物利用度。
