基本信息
- 项目名称：
- 自身免疫状态促进HIV广谱中和抗体产生--一种假设和HIV疫苗研发新思路
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”省赛作品
- 小类：
- 生命科学
- 大类：
- 自然科学类学术论文
- 简介：
- 本项目研究HIV广谱中和抗体的产生背景，大量查阅文献，提出原创性假设“自身免疫状态促进HIV广谱中和抗体产生”，科学设计实验验证假设，为HIV疫苗研发提供新思路。
- 详细介绍：
- 由于HIV广谱中和抗体能有效保护机体不受HIV病毒感染，本研究旨在探索HIV广谱 中和抗体产生的机制，从而诱导机体产生HIV特异性广谱中和抗体。 HIV感染者能产生广谱中和抗体的仅占1%，且产生广谱中和抗体和未产生广谱中和抗体的感染者之间的病毒株没有明显差异性（提示我们由于个体差异导致极少数的个体产生广谱中和抗体）。文献表明，HIV感染与自身免疫疾病免疫失调状态有一定相似性；HIV感染和自身免疫状态都引起B细胞多克隆；针对HIV的广谱中和抗体与自身抗体相近；HIV抗原与自身抗原存在一定的相似性等等（具体相关性可参见论文部分）。我们小心论证，大胆提出原创性假设：自身免疫状态促进HIV广谱中和抗体产生 设计实验从正反两方面验证我们的假设： 正向：建立自身免疫状态小鼠模型； 用HIV抗原免疫自身免疫状态小鼠；与正常免疫状态鼠对比抗体反应的强度和广度。 逆向：大样本筛查获得广谱中和者，调查其自身免疫病及免疫状态；分离具有广谱中和活性的病人B细胞；获得具有广谱中和能力的单克隆抗体；与自身抗体做比较明确其抗体特征。 如果我们的实验结果能够验证在自身免疫状态的背景下，机体接受HIV抗原刺激后更容易产生广谱中和抗体。我们设想，使机体短暂的处于自身免疫状态但并不引起自身免疫疾病，在这个时候使用HIV抗原刺激机体，就能更加容易地诱发机体产生针对HIV广谱的中和抗体，且具有长效的免疫记忆效应，从而能有效地保护机体免受HIV感染。这种新型HIV疫苗研发思路对于目前HIV疫苗研究具有极其重要的指导作用，因而具有十分重要的现实意义和巨大的应用价值。
作品专业信息
撰写目的和基本思路
- 探索HIV广谱中和抗体的产生背景，为HIV疫苗研发提供新思路。 1查阅文献，提出原创性假设 2设计实验验证a正向：建立自身免疫状态小鼠模型；HIV抗原免疫自身免疫状态小鼠；与正常免疫状态鼠对比抗体反应的强度和广度。b逆向：大样本筛查获得广谱中和者，调查其自身免疫状态；分离具有广谱中和活性的病人B细胞；获得具有广谱中和能力的单克隆抗体；与自身抗体做比较明确其抗体特征。 3应用在HIV疫苗研发
科学性、先进性及独特之处
- 1.针对目前HIV疫苗无效这一关键问题，立足于突破传统疫苗研制策略。 2.在已经发现了感染者能够产生广谱中和抗体的基础上，提出原创性假设 3.提出B细胞多克隆化能够促进广谱中和抗体的产生这一观点 4.正向动物实验和逆向人群研究验证假设，使我们的论证更充分合理 5.为HIV疫苗的开发开辟新的思路
应用价值和现实意义
- 如果我们的实验结果和预期一样，就可在机体处于短暂的自身免疫状态时用HIV抗原刺激机体，能更加容易地诱发机体产生针对HIV的广谱中和抗体，且具有长效的免疫记忆效应，从而能保护机体免受HIV感染。这种能有效保护机体的新型HIV疫苗免疫策略对于目前HIV疫苗研究具有十分重要的指导作用，因而具有十分重要的现实意义和巨大的应用价值。
学术论文摘要
- 联合国艾滋病规划署和世界卫生组织公布的2009年艾滋病流行报告显示，截止到2009年12月的统计结果，全球约有HIV感染者3340万（3110~3580万），超过2500万人因感染HIV而死亡[]。科学家们致力于开发出一种有效的HIV疫苗来控制HIV的传播和消灭HIV，就像消灭天花病毒一样。但20多年的时间里并没有成功开发出一种能够有效抑制HIV传播的疫苗。从HIV感染者体内分离得到的广谱中和抗体能够有效的抑制病毒的复制和保护动物，但HIV包膜糖蛋白很难诱导机体产生特异性广谱中和抗体。如何来利用广谱中和抗体控制HIV的传播？我们阅读大量文献并设计实验进一步探讨特异性广谱中和抗体产生的背景，提出假设“自身免疫状态能够促进机体产生广谱中和抗体”，并通过正反两方面验证我们的假设1.正向：自身免疫状态动物模型的建立及免疫2.反向：感染者血浆检测及调查。如果实验表明假设成立，我们设想，在疫苗免疫之前，使人体的免疫状态为自身免疫状态（不造成自身免疫疾病），诱导机体产生广谱中和抗体，成为HIV疫苗开发的新思路。
获奖情况
- 哈尔滨 2011年4月 哈尔滨医科大学“春蕾计划”课外学术作品大赛特等奖
鉴定结果
- 未见“自身免疫状态促进HIV广谱中和抗体产生--一种假设和HIV疫苗研发新思路”的相关报道
参考文献
- 1 McMicheal AJ, Hanke T. HIV vaccines 1983-2003. Nat Med, 2003, 9(7):874-80. 2 Sekigawa I et al. Lessons from similarities between SLE and HIV infection. Journal of Infection(2002)44:67-72 3 Haynes BF, Moody MA, et al. Antibody polyspecificity and neutralization of HIV-1: A hypothesis. Hum Antibodies, 2005, 14(3-4):59–67. 4 Haynes BF et al. Cardiolipin polyspecific autoreactivity in two broadly neutralizing HIV-1 antibodies. Science, 2005, 308(5730):1878-9. 5 Laura M. Walker, et al. Broad and Potent Neutralizing Antibodies from an African Donor Reveal a New HIV-1 Vaccine Target. Science 326, 285 (2009); DOI: 10.1126/science.1178746. 6 Scherl M, Posch U, et al. Targeting human immunodeficiency virus type 1 with antibodies derived from patients with connective tissue disease. Lupus ,2006, 15:865–872 7 Burton DR, Mascola JR, et al. Neutralizing antibodies generated during natural HIV-1 infection: good news for an HIV-1 vaccine? Nat Med, 2009, doi:10.1038/nm.1949.
同类课题研究水平概述
- 1.HIV广谱中和抗体 HIV广谱中和抗体对多种HIV亚型具有中和能力、交叉反应能力及高亲和性，对于保护机体有十分重要的作用，多项动物试验表明：黏膜下或静脉内被动注入HIV特异性广谱中和抗体能有效抑制SHIV的复制和保护动物。少数HIV感染者能够产生HIV广谱中和抗体，目前公认的有b12,2G12,2F5和 4E10,以及新近发现的广谱中和单抗PG9，PG16及VRC01，VRC02，VRC03。 2.目前研究着重于HIV包膜糖蛋白免疫原的研究 大规模筛选获得广谱中和抗体后，很多国内外专家侧重于广谱中和抗体识别区域及结合位点的研究。例如已经证实单抗b12及少数广谱中和抗体作用的靶点即CD4结合位点；单抗2G12识别一簇gp120上的寡聚残基；抗体2F5，4E10，Z13el结合到gp41上色氨酸富集区（MPER)。科学家们拟通过广谱中和抗体空间构象及作用位点的研究，模拟抗原表位来诱导机体产生广谱中和抗体。 3.特异性广谱中和抗体产生机制研究 实验研究及临床试验均发现：HIV包膜糖蛋白免疫原很难诱导机体产生特异性广谱中和抗体。而这一问题已经成为HIV疫苗研究的关键问题之一，但目前还不清楚其具体机制。目前的观点主要有：（1）免疫原性很低：HIV特异性广谱中和抗体b12的抗原表位CD4结合位点和2F5和4E10的抗原表位等在HIV与靶细胞受体结合之前被可变区和糖链等很好地掩藏起来了，且在融合过程中仅有很短暂的一段时间暴露在机体的免疫系统之下；（2）HIV具有多种免疫逃避机制，包括构象改变、可变区的变异性和潜伏于T细胞中；（3）B淋巴细胞的免疫调节作用，因广谱中和抗体与机体自身抗体存在相似性且能与多种自身抗原结合，为此，有研究人员提出，可能是因为机体通过自身免疫耐受机制使能产生广谱中和抗体的B细胞被清除或因受体编辑而消失，进而使得机体很难产生广谱中和抗体（4）HIV具有极强的变异性。 4.该作品的设计对机制进一步探索，提出原创性假设 HIV广谱中和抗体的机制是怎样的呢？如何诱导机体产生广谱中和抗体保护机体不受HIV病毒感染呢？该作品从自身免疫状态这一全新角度出发来探讨和验证自身免疫状态能够使得HIV更容易诱导机体产生HIV特异性广谱中和抗体。
